定量磁共振对膝关节软骨的应用研究进展
关节软骨是膝关节主要的附属结构之一，在维持膝关节正常运动中起着关键性作用。由于膝关节软骨自我修复能力较弱，当其发生退行性改变时，便可进一步引起软骨下骨质及其他邻近结构的损伤，最终导致膝关节骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA），引起关节活动功能受限。
临床及传统的X线、CT成像方法均没法无创性评估关节软骨形态和病变，只好依靠膝关节骨与骨之间的距离有无狭窄、关节周围骨赘生成及软骨下骨质重构等间接改变来推测。MRI具有良好的空间及软组织分辨率，可重复性好，可进行多方位、多平面、多序列、多参数成像，是评价膝关节软骨及其病变的一种有效的、非侵入性的影像检查方法。
1.膝关节软骨的组织结构
膝关节软骨是由微量软骨细胞（4%湿重）、大量细胞外基质（extracellullar matrix，ECM）高度有序排列而成的一种透明软骨，为一种特殊的致密结缔组织，而ECM主要由水（65%～85%）、胶原蛋白（15%～20%）和蛋白聚糖（proteoglycan，PG，10%）等成分构成，水是其中最主要的成分，其含量由表层向深层逐渐减少。胶原蛋白的主要成分为Ⅱ型胶原纤维，胶原纤维相互交错形成网格样结构，构成关节软骨的支架，带负电荷的糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）附着在核心蛋白上构成PG并镶嵌在胶原网格当中。
软骨细胞、胶原纤维和ECM共同形成关节软骨的不同区域，将其分成表层、中间层、深层和钙化层4层结构。表层胶原纤维大部分平行于关节面，此层PG及软骨细胞含量最低，水分含量丰富；中间层为过渡层，胶原纤维交错分布；深层为放射层，胶原纤维大致呈放射状垂直于关节面分布，此层PG含量丰富，水分含量最低，胶原纤维含量最高且粗大，是关节软骨的重要组成部分；最深层即为钙化层，胶原纤维呈网状排列向皮质骨表面进行延伸。
2.软骨生化评估的定量MRI技术
2.1反映胶原蛋白含量及胶原纤维网格完整性的MRI技术
2.1.1T2-mapping
通过采集不同回波时间获得多个T2WI，并用单指数或多指数进行拟合获得T2值，是目前国内外应用较为普遍且成熟的定量成像技术。软骨的T2值对组织含水量、胶原蛋白含量以及胶原纤维在基质内的取向敏感，而PG对其影响较小。研究发现T2值随着软骨内水含量增加而增加，随胶原蛋白浓度增加而减小。由于软骨内胶原纤维排列方式各异，关节软骨表层比深层具有更高的T2值。因此，标准T2-mapping技术在获取软骨深层和钙化层T2值的能力上可能受到限制，然而，超短回波时间（UTE）MRI能够有效地提高膝关节短T2组织（包括膝关节深层软骨）的信噪比。
T2-mapping已经应用于OA的评价，能够在OA（原发性和创伤后）发生软骨形态学改变之前发现T2值升高的局灶性或弥漫性区域，且随着OA的存在和严重程度的增加而增加，在监测疾病的发生和发展过程取得良好的效果。另外，T2-mapping也被用于膝关节软骨修复术后的随访。研究表明与健康软骨相比，微骨折后修复组织的T2弛豫时间缩短，这可能是由于其含有更多的纤维软骨结构所致。在最近的一项研究中，T2值最初在自体软骨细胞移植后的短期随访中增高，但在长期随访中，其逐渐减低至与周围健康软骨相接近的T2值，表明了软骨修复组织的成熟。
2.1.2T2*-mapping
采用多层面多回波梯度回波技术获取具有T2*对比的灰阶图像，具有成像速度快、图像分辨率高、无需对比剂即可行各向同性三维重建对软骨多方位评价等固有的独特特点。根据各个组织间不同的T2*值间接量化评估胶原纤维完整性和自由水的改变。与T2-mapping相比，T2*值亦表现为自软骨表层向深层逐渐减小，而病变区软骨的T2*值较高。UTE-T2*是一种比T2-mapping更能显示软骨深层和钙化层特性的新技术，且对魔角效应不敏感，能够对全层软骨进行评估。但由于缺少180°聚相位脉冲，容易受到局部磁场不均匀性的影响，T2*弛豫时间较T2衰减快。
Williams等研究证明了UTE-T2*mapping对关节软骨定量研究的可行性及可重复性。Chu等对前交叉韧带重建术后患者进行长期随访显示关节软骨和半月板的UTET2*值显著升高，表明UTE-T2*可以早期发现损伤所致的软骨改变。此外，UTE-T2*mapping也可用于评估骨骼，最近的研究表明双指数T2*拟合和绝热反转恢复技术可以可靠地测量体内外结合水和自由水组合。
2.2基于PG含量和分布的软骨MRI技术
2.2.1软骨延迟动态增强MRI（delayed gadolinium enhanced MRI of cartilage，dGEMRIC）
是一种对软骨内GAG含量进行量化评估的非侵入性分子影像技术。其原理为经静脉注射顺磁性的钆对比剂（GD-DTPA），使其通过滑膜渗透到滑液并扩散至软骨，GD-DTPA2-与健康软骨内带负电荷的GAG侧链彼此排斥，积聚在软骨中GAG含量较低的区域，从而缩短组织的T1弛豫时间。在健康软骨中GAG含量高，GD-DTPA2-不容易积聚，T1弛豫时间较长，与此相反，在退变的软骨中大量的GD-DTPA2-易积聚在GAG降低区，T1弛豫时间较短。
van等研究显示软骨GAG含量与T1Gd值有良好的相关性，可以准确测量膝关节OA患者软骨GAG含量。结果表明，dGEMRIC可以与T2-mapping联合使用，一次性获得有关软骨中GAG与胶原蛋白的信息，可靠地评估软骨生化成分。此外，Endo等通过同种异体软骨细胞治疗软骨损伤，结果显示软骨修复组的dGEMRIC平均ΔR1均显著低于对照组，表明dGEMRIC评估软骨修复过程的有效性。采用dGEMRIC技术亦可对股骨髋臼撞击综合征患者行术后的软骨组织随访观察。然而，dGEMRIC技术检查有创、时间长，对于肾功能不全患者禁忌。
2.2.2Na-MRI技术
Na-MRI与dGEMRIC相似，+23Na浓度与软骨中PG浓度直接相关，能被带负电荷的GAG所吸引和抵消，处于平衡状态。当关节软骨发生退变时，其内PG丢失，伴随相应区域的+23Na浓度降低，Na-MRI信号减低。Wheaton等研究表明，Na-MRI能够测量早期骨关节炎中蛋白聚糖含量的变化，可对早期软骨退变进行定量评估。此外，与T2-mapping一样，Na-MRI可以区分软骨修复组织和健康软骨，软骨修复组织中的钠信号强度比健康软骨低。然而，软骨中低浓度的+23Na使MRI难以获得信号，且易产生部分容积效应，需要高磁场系统的专门发射-接收线圈来执行钠成像，临床适用性有限。
2.2.3T1ρ-mapping
即磁共振自旋锁定成像，于磁化后立即施加额外的射频脉冲（自旋锁定脉冲）。由于磁化和射频方向相同，磁化矢量不会出现相位衰减，且信号衰减与时间常数T1ρ呈指数关系。T1ρ值是描述施加自旋锁定脉冲后旋转坐标系内自旋-晶格弛豫时间的常数，反映运动受限的水分子与其局部大分子之间的缓慢相互作用。T1ρ成像对检测关节软骨ECM内的PG含量改变敏感，PG的丢失促使T1ρ值升高。
与T2-Mapping相比，T1ρ成像对识别OA早期关节软骨的理化特性和鉴别正常软骨与早期OA方面更为敏感。T1ρ值能够将中期和晚期软骨的退变区分开来，晚期退变软骨的T1ρ值比中期退变软骨高。此外，T1ρ可用于软骨修复的评估，与正常软骨相比，在微骨折后修复软骨的T1ρ值明显升高。然而，因其独特的自旋锁定脉冲需求、较长的扫描时间，成像很难获取，致使其临床推广有限。
2.2.4糖胺聚糖化学交换饱和转移成像（glycosaminoglycan chemical exchange saturation transfer，gagCEST）
即经特定频率的非共振预饱和射频脉冲有选择的饱和相应GAG羟基中可用于化学交换的氢质子，使已饱和的质子与周围自由水质子发生化学交换，从而减低自由水的磁化强度，通过测定非对称性磁化转移率即MTRasym值准确评估软骨GAG的浓度变化。Brinkhof等研究显示，正常受试者测量的平均MTRasym值高于软骨受损患者，表明了gagCEST在区分健康软骨和损伤软骨方面具有很高的稳定性、可重复性和临床适用性。
此外，gagCEST成像在软骨修复评估方面显示出良好的结果，MTRasym值正常化，表明关节软骨内GAG浓度恢复，有望成为一种潜在有用的生物标记物用于评估膝关节软骨修复的疗效。但是，由于复杂的图像后处理，易受磁场不均匀性影响，在低场强MRI中MTRasym值较低且磁化转移率较慢，该技术主要用于科研，临床开展甚少。
2.3DWI
是一种使用表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）对活体组织内水分子扩散程度进行量化评估的磁共振成像技术。在正常关节软骨内水含量丰富，而软骨ECM内完整的胶原纤维网格和PG约束了其扩散程度，DWI可以对整个软骨的水分子扩散进行定量评估。
研究发现在关节软骨损伤的初期阶段，因胶原纤维网格崩解、破坏，PG含量减低，使得软骨内结合水减少，并对水的通透性增高，水在关节软骨内的自由扩散能力增加，DWI呈低信号，ADC值增高，表明DWI对诊断早期关节软骨损伤具备较好的临床应用价值。
Lukas等对胰蛋白酶降解的牛鼻软骨研究中也表明扩散率随着软骨退变程度的增加而增加。此外，Friedrich等研究表明DWI技术可用于软骨移植修复的随访观察，表现为软骨修复组织的扩散商显著高于参考软骨，反映了软骨逐渐趋于成熟。但是，由于软骨组织T2弛豫时间短，需要高场强成像以获得足够的信噪比，而平面回波成像序列由于其较长的回波时间（＞80ms）、对磁敏感伪影敏感以及分辨率有限而不能提供令人满意的结果。
2.4DTI
即利用不均匀磁场中受激励原子核在扩散失相位上造成的信号衰减效应，在多个方向应用敏感的梯度场来测量各个方向上信号的衰减量，以获取组织细微结构和功能变化信息。在软骨中，DTI以平均扩散系数（mean diffusivity，MD）来评估蛋白多糖的含量，以各向异性分数（fractional anisotropy，FA）来评估胶原的微结构。Duarte等研究表明了DTI可用于OA初期阶段的评估，并且对区分健康软骨和退变软骨具备较高特异性和重复性。
此外，DTI不仅可对早期软骨损伤进行准确评估，而且能够明确软骨损伤的程度。然而，DTI扫描时间较长，测量关节软骨所需的高分辨率DTI协议很难在体内实现，临床应用较少。
综上所述，MRI为评价膝关节软骨形态改变、组织构成及超微结构的细微改变提供了一种有效的、非侵入性的手段。现有技术可以用来检测和监测由于损伤或退行性疾病进展引起的软骨形态的宏观变化。此外，客观的MRI技术可以有效评估软骨修复的疗效，定量MRI技术可以深入了解软骨和软骨修复组织的组成。
以关节软骨的组织结构、理化特性为基础，并根据软骨发生退行性改变时的基本病理组织学变化，各种功能性磁共振成像技术不断发展与成熟，优势互补，促使放射科医师能够更加准确评估关节软骨成分的完整性。熟悉这些技术不仅是为了研究目的，而是为了它们能够在当前和未来更好的应用于临床实践。
来源：张天顺,向述天.定量磁共振对膝关节软骨的应用研究进展[J].医学影像学杂志,2021,31(02):347-350.