Corey–Nicolaou大环内酯化反应

在上世纪70年代之前，还没有通用有效的方法在温和条件下将高度官能团化的羟基酸进行分子内关环得到中等或大环内酯。当产物大环内酯的环比较大时，分子内的关环产率一般非常低。除非底物的浓度很低(高度稀释条件)，否则会发生分子间的酯化。1974年，E.J. Corey和K.C. Nicolaou报道了复杂的羟基酸底物在温和条件下进行大环内酯化的反应。他们首先将一系列的ω-羟基酸转化为相应的2-吡啶巯基酯，接着将其缓慢的加入到回流的二甲苯中关环得到产物。羟基酸通过形成2-吡啶巯基酯进行分子内酯化得到大环内酯的反应被称为Corey–Nicolaou大环内酯化反应。

反应特点

一、反应在中性非质子条件下进行，含有对酸碱不稳定基团的底物在此反应条件下不受影响；二、底物制备2-吡啶巯基酯时，三苯基膦和2,2'-吡啶二硫化物要稍微过量；三、通常环化是在底物高度稀释的回流的苯或甲苯中进行，尽量减少分子间酯化产物；四、酸、碱或副产物都不能催化此大环内酯化反应；五、此反应已经成功制备了7-18元大环内酯，但反应速度与环的大小和底物的官能团化程度有关。

此反应也有很多改进方法：一、利用高氯酸银（或AgBF4）与2-吡啶巯基酯络合，对其进行活化，可以明显的缩短反应时间(Gerlach-Thalmann改进法)【Helv. Chim. Acta 1974, 57, 2661-2663】；二、Corey等人还发展了其他杂环的二硫化物用于此反应【Tetrahedron Lett. 1976, 17, 3409-3412】。

形成的2-吡啶巯基酯当然也可以和其他醇进行反应进行分子间的酯化反应，此方法也是一种进行酯化的方法，特别是一些在常规条件下较难酯化的底物（如叔丁酯，酸碱不稳定的底物），可以考虑在溴化铜催化下，进行酯化【J. Org. Chem. 1984, 49, 1712-1716】。

反应机理

2-吡啶巯基酯在加热条件下进行分子内的质子转移形成偶极中间体，羧基的亲电性和羟基的亲核性都得到了增强。

反应实例

【Chem.-- Eur. J. 1999, 5, 599-617.】

【Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5299-5303】

【Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1407-1409】

【J. Org. Chem. 1996, 61, 8780-8785】

【J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 1117–1121】

【Synlett 2006, 3510–3512】

相关文献

1. Corey, E. J.; Nicolaou, K. C. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5614–5616.

2. Nicolaou, K. C. Tetrahedron 1977, 33, 683–710. (Review).

3. Devlin, J. A.; Robins, D. J.; Sakdarat, S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1982, 1117–1121.

4. Barbour, R. H.; Robins, D. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1985, 2475–2478.

5. Barbour, R. H.; Robins, D. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1988, 1169–1172.

6. Andrus, M. B.; Shih, T.-L. J. Org. Chem. 1996, 61, 8780–8785.

7. Lu, S.-F.; O’yang, Q. Q.; Guo, Z.-W.; Yu, B.; Hui, Y.-Z. J. Org. Chem. 1997, 62,8400–8405.

8. Sasaki, T.; Inoue, M.; Hirama, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5299–5303.

9. Zhu, X.-M.; He, L.-L.; Yang, G.-L.; Lei, M.; Chen, S.-S.; Yang, J.-S. Synlett 2006,3510–3512.

10. Cochrane, J. R.; Yoon, D. H.; McErlean, C. S. P.; Jolliffe, K. A. Beilstein J. Org.Chem. 2012, 8, 1344–1351.

参考资料

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Corey–Nicolaou macrolactonization，page 178-179.

二、Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Corey-Nicolaou macrolactonization, page 108-109.