免疫治疗开关来了！精准靶向肿瘤，减轻毒性
人体的免疫系统无时无刻不在捍卫着机体的健康，其不仅能够识别和清除入侵机体的外来病原体，比如细菌、真菌、病毒等，还可以随时发现和清除体内出现异常的细胞，比如衰老和死亡的细胞，以及基因突变产生的肿瘤细胞等。
事实上，肿瘤发生发展的全过程，都离不开免疫系统的参与。免疫系统和肿瘤细胞的战斗是一个长期的过程，二者的关系十分密切：当宿主的免疫功能比较低下的时候，肿瘤细胞也许就会占据上风，肿瘤发病率也就会相应增加，而当肿瘤生长时，肿瘤患者的免疫系统的功能也会受到影响，双方力量的对抗与疾病的发展密切相关。
肿瘤VS免疫系统
肿瘤的免疫编辑学说是目前广受认可的描述肿瘤和免疫系统关系的学说，该理论将肿瘤的发展分为3个阶段，即清除、平衡和逃逸。在清除阶段，人体的免疫系统力量较为强大，可以有效杀灭肿瘤细胞，抑制肿瘤进一步发展；如果免疫系统没能完全消灭肿瘤细胞，随着时间推移，肿瘤和免疫系统将进入平衡期，这一时期，双方势均力敌，一部分肿瘤细胞被免疫系统消灭，另一部分却通过突变等机制试图摆脱免疫系统的操控；这些在免疫系统的压力下被编辑的肿瘤细胞也许可以进入下一阶段，即逃逸期，此期肿瘤细胞的生长不再受到免疫系统的抑制，成为具有临床表现的肿瘤疾病。
图1 肿瘤免疫编辑理论
既然肿瘤和免疫系统此消彼长，那么在肿瘤中人为增加免疫系统的力量，当然也就可以帮助其发挥杀伤肿瘤的作用了，这也正是目前形形色色的肿瘤免疫治疗发挥作用的理论基础，像是大名鼎鼎的免疫检查点阻断剂、细胞因子、肿瘤疫苗等都是通过激发和增强机体的免疫功能来达到控制和杀伤肿瘤的目的。
免疫疗法虽好，也暗藏危机
但是免疫疗法在治疗肿瘤的同时，也潜藏了一些危机，不良反应的存在也的确让人头痛。因为这些药物多通过注射的方式给药，药物将通过血液循环到达全身，而不能仅仅在肿瘤部位发挥作用，这可能会导致免疫系统被过度活化，引发严重的全身毒性，极大地限制了免疫治疗的作用潜力。
例如，4-1BB是一种可诱导的共刺激受体，表达于活化的T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）上。T细胞上的4-1BB与其配体结合后会刺激下游的信号级联反应，促进抗凋亡分子的上调和细胞因子的分泌，从而加强T细胞的效应功能。而NK细胞上的4-1BB细胞可以增加抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应(ADCC)。
因此，可以通过增强4-1BB信号的方式来增强抗肿瘤免疫，目前针对4-1BB的抗体激动剂已经研制成功，研究已经证实其可以诱导肿瘤清除和持续的抗肿瘤免疫。此外，4-1BB还可以与其他已经批准的肿瘤靶向单克隆抗体联合使用，通过ADCC效应发挥1+1>2的效果。
图2 4-1BB的作用
然而，4-1BB抗体的肝脏毒性却阻碍了其向临床的迈进。
另一相似的例子来自细胞因子白细胞介素-15（以下简称IL-15），这是一种多功能性的细胞因子，可以促进NK、NKT和记忆性CD8+T细胞以及肠道上皮内的淋巴细胞的生成、增殖和功能，外源性IL-15可以促进NK细胞和CD8+T细胞的增殖，这两种细胞都在抗肿瘤免疫中发挥着重要的作用，因此，IL-15具有作为抗肿瘤细胞因子的可能性，在动物模型中已经发现，单独使用IL-15治疗或者作为抗肿瘤疫苗的佐剂，都具有一定的抗肿瘤效果。但IL-15也会引起体温下降、体重减轻、肝损伤等不良反应，甚至可能会导致死亡。
为免疫治疗装开关，避免伤及无辜
如果能够让4-1BB和IL-15能够在肿瘤免疫微环境中选择性激活，那么它们引起的毒性就可能会减弱甚至消失。
近日，来自瑞士的科学家在Science Advances上发表了一篇题为Switchable immune modulator for tumor-specific activation of anticancer immunity的研究，称他们开发出了一种为免疫调节剂装上开关的方法，能够让免疫调节剂在正常组织中丧失活性，仅仅在肿瘤微环境中发挥作用。
图3 DOI: 10.1126/sciadv.abg7291
研究人员在这些免疫调节剂上通过氧化还原反应作用链接上了聚乙二醇（PEG）分子，这是一种低免疫原性的亲水性以及具有良好生物相容性的聚合物。PEG分子连接在免疫调节蛋白上，如同披上了一层聚合物防护罩，让它们能够在体内无害地传播，直到到达肿瘤。
肿瘤的低PH值的环境会破坏聚合物和免疫调节蛋白之间的化学键，就相当于脱下了这层保护层，可以发挥正常的增强免疫活性的作用。这样，就相当于为免疫调剂剂装上了开关，在正常组织中处于关闭模式，而肿瘤部位的特殊环境则让开关开启。
图4 分子开关作用机制
作者分别给4-1BB抗体和IL-15都装上了这种开关，并且在小鼠肿瘤中验证了它们的作用。
结果显示，在免疫调节剂和PEG分子比例适当的情况下，此种开关并不会影响4-1BB抗体和IL-15的抗肿瘤效果，在某些小鼠中，反而观察到了生存期延长的现象。在对小鼠治疗16天后处死小鼠，检测发现，使用天然抗4-1BB治疗可引起明显的脾脏肿大，而且小鼠脾脏红髓和白髓之间界限模糊，预示着脾脏的炎症反应，研究人员认为，脾脏中非特异性扩增的免疫细胞，尤其是CD8+T细胞产生的IFN-γ是脾脏肿大的罪魁祸首，而使用安装有开关的4-1BB明显的减轻了这种毒性效应，脾脏相对正常。
图5 装有开关的4-1BB抗体毒性减轻
在IL-15中，也观察到了类似的现象，分子开关显著减少了IL-15对脾脏和肝脏的毒性。
总之，这项研究显示，在免疫调节剂上装上分子开关，能够在不影响抗肿瘤效果的情况下显著降低毒性。
当然，本实验目前还停留在动物实验水平，要运用到临床让肿瘤患者获益还有很长的路要走，但我们相信那一天不会太久。
参考资料（上下滑动）
1. O’Donnell, J.S., Teng, M.W.L. & Smyth, M.J. Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 16, 151–167 (2019).
2. Guo Y, Luan L, Rabacal W, Bohannon JK, Fensterheim BA, Hernandez A, Sherwood ER. IL-15 Superagonist-Mediated Immunotoxicity: Role of NK Cells and IFN-γ. J Immunol. 2015 Sep 1;195(5):2353-64.
3. Baldo BA. Side effects of cytokines approved for therapy. Drug Saf. 2014 Nov;37(11):921-43.
4. Chester C, Sanmamed MF, Wang J, Melero I. Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale, clinical results, and future strategies. Blood. 2018 Jan 4;131(1):49-57.
5. Zhao Y, Xie YQ, Van Herck S, Nassiri S, Gao M, Guo Y, Tang L. Switchable immune modulator for tumor-specific activation of anticancer immunity. Sci Adv. 2021 Sep 10;7(37):eabg7291.