Cell发现隐藏在肿瘤中的免疫细胞“枢纽”
结直肠癌细胞中，免疫细胞，如对肿瘤产生反应的T 细胞（白色、绿色和洋红色）被组织成免疫细胞分子中枢（黄色）
图片来自Broad研究所
人体中的肿瘤就像一座战争中的城市，癌细胞、免疫细胞、血管、信号分子和周围组织熙熙攘攘。对这些参与者的简单研究能提供一些关于战斗的基本信息，但无法知道它们的组织或策略。
现在一组研究人员对这个组织结构有了新的认识。他们发现在一些人类结直肠肿瘤中的免疫细胞聚集在一起，就像士兵在列队作战。通过使用单细胞分析和成像技术的独特组合，以及新开发的数据分析方法，科学家们发现了以前在肿瘤中未观察到的细胞空间组织水平。
这一研究成果公布在Cell杂志上。
研究结果指出，在某些类型的结直肠癌中，免疫细胞的相互作用网络更容易被免疫系统“发现”。这表明含有这些中枢的癌症更有可能对称为免疫疗法的癌症药物产生反应，这种药物会刺激免疫系统杀死癌细胞。来自麻省理工学院Broad研究所和哈佛大学、达纳法伯癌症研究所等处的科学家们表示，这项研究可能会为如何让其他肿瘤对此类治疗更有反应提供启发。
“通过分析肿瘤中每个细胞的活动，我们能够监听细胞之间的对话，并分辨出以前我们看不见的组织，”Broad研究所细胞回路项目(cell Circuits Program)的联合主任、该研究的资深合著者Nir Hacohen说。
不同免疫反应的肿瘤
在遗传和分子水平上，大肠癌可分为两种类型。错配修复缺陷(MMRd)肿瘤不能正确修复细胞分裂时DNA中的错误，导致癌细胞突变的积累。这些肿瘤通常对新的免疫疗法有反应。另一方面，错配修复正常(MMRp)肿瘤，不会积累那么多突变，对现有免疫疗法的反应也不好。
博士后研究员Karin Pelka, Matan Hofree和Jonathan Chen是这项新研究的第一作者，也是Regev和Hacohen实验室的成员，他们想要探究MMRd和MMRp肿瘤中免疫细胞功能的差异。研究人员与波士顿多家医院的医生和恒大中心的免疫学家合作，从尚未接受任何治疗的患者中收集了34例MMRd和29例MMRp结直肠癌样品。利用Broad的云计算能力，该团队分析了来自这些肿瘤的近40万个细胞，使用单细胞RNA测序对它们进行分析，这使他们能够确定哪些基因在每个细胞中表达。
“像肿瘤这样的复杂系统需要一个由具有不同专业知识的研究人员组成的团队来接受研究挑战。与多个机构的合作团队合作，使我们能够进行这项独特的研究，并对免疫细胞在肿瘤中的组织方式有了新的认识。”
此前，研究人员利用这种数据将细胞聚类成离散的类别，然后描述每种细胞类型的基因表达模式。为此Hacohen、Chen等人开发了一套新的数据分析方法，研究更细微的基因活动程序以及不同细胞中的程序如何相互连接和协调的。
利用这些新的分析工具，研究小组发现，特定的基因程序和细胞类型只存在于MMRd肿瘤中，这些肿瘤对免疫治疗更敏感。此外，只有MMRd肿瘤的某些亚群显示出与抗肿瘤免疫相关的细胞活性和基因程序。
免疫活动中枢
科学家们随后寻找在不同细胞类型中相互协调的基因程序——当一个基因程序的表达增加或减少时，另一个程序也会随之改变。
“我们意识到，了解肿瘤的单个部分和细胞类型并不能告诉我们整个故事，”Pelka说，“我们需要了解每个细胞在做什么，以及细胞如何相互协作来完成它们的任务。”
分析显示，恶性肿瘤细胞和两种类型的免疫细胞——T细胞和骨髓细胞——可能相互作用并启动特定的基因程序。为了了解表达这些基因程序的细胞是如何在肿瘤内部组织起来的，研究小组在显微镜下分析了来自患者的肿瘤样本，重点研究了具有协调基因程序的T细胞和癌细胞之间的相互作用。这使得他们能够锁定肿瘤深处的免疫细胞集束中心。
Regev说:“观察不同细胞类型中的共变程序为这个复杂的肿瘤生态系统提供了一个新的视角。”
科学家们还注意到，与MMRp肿瘤相比，MMRd肿瘤(对免疫治疗反应更好)中中枢细胞的发生率更高。他们假设中枢可能与肿瘤对治疗的反应有关。
Hofree说:“令人震惊的是，我们在计算分析中预测的一些最强的相互作用信号，实际上是可以观察到的细胞空间组织中心。”
“事实证明，这些肿瘤的免疫是相当有组织的，而不是分散的，”Chen说，“特别是当我们观察MMRd肿瘤时，这些清楚的结构包含了活跃的免疫细胞。”
该研究小组目前正计划进行研究，使用相同的方法跟踪结直肠癌中的免疫细胞在免疫治疗过程中如何改变它们的基因表达模式和彼此之间的交流。Rozenblatt-Rosen说:“我们希望这项研究为未来研究癌症细胞间组织提供一个框架。”
参考文献
Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer