从上个世纪30年代法国科学家La Barre J首次对“肠促胰素”进行定义到首个人源性GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）利拉鲁肽的问世，历经近70年的研发历程。然而，利拉鲁肽上市仅十余年，即见证了糖尿病治疗理念的巨大变迁。在中国，2011年利拉鲁肽上市后的十年循证历程，同样助力我国2型糖尿病（T2DM）管理理念的不断发展和完善！本刊将以系列报道、专家采访等形式汇集利拉鲁肽十年循证，展示其在指南中从最初的三联治疗用药、二联用药一路提升到最新CDS指南合并心血管疾病或心血管风险T2DM患者优先推荐的历程，同时展望未来，探讨利拉鲁肽如何更好地助力中国T2DM患者的管理。本期作为系列报道的开局，小编将带领读者整体了解利拉鲁肽中国十年的重要历程，详尽梳理及未来展望，每月10日敬请期待。上市研究诠释“智能降糖”，推动其进入CDS指南推荐
2011年由杨文英教授领导的在中国口服降糖药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者中进行的3期临床研究公布结果[1]。本研究比较了利拉鲁肽0.6mg、1.2mg及1.8mg每日一次联合二甲双胍与格列美脲4mg每日一次联合二甲双胍的疗效和安全性。结果显示经过16周治疗，利拉鲁肽1.2mg、1.8mg降低HbA1c、空腹血糖非劣于格列美脲，利拉鲁肽1.8mg每日一次降低餐后血糖显著优于格列美脲。同时，利拉鲁肽各组低血糖发生率均极低，体现了“智能降糖”的特点。利拉鲁肽治疗显著减轻患者体重，1.8mg利拉鲁肽治疗16周使患者平均减重2.44kg，且减重作用与基线体重指数（BMI）无关。此项研究首次在中国患者中观察了利拉鲁肽的疗效及安全性，基于此，利拉鲁肽在中国成功上市，并且相比2010年指南[2]，2013年CDS指南[31]将GLP-1RA从三联备选方案提升至三联方案。
图1. 中国上市研究显示利拉鲁肽智能降糖，低血糖风险低
2016年解放军总医院母义明教授公布了一项利拉鲁肽与DPP-4抑制剂西格列汀对比的只在中国人群中进行的研究（LIRA-DPP-4 CHINA）结果[4]。本研究入组了二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者，随机联合利拉鲁肽1.8mg每日一次或西格列汀100mg每日一次治疗。观察26周后，利拉鲁肽降低HbA1c、空腹血糖及7点自测血糖显著优于西格列汀（图2），两组低血糖发生率均极低；利拉鲁肽降低体重、BMI及腰围显著优于西格列汀，治疗26周利拉鲁肽1.8mg使中国T2DM患者平均体重减轻3.17kg。LIRA-DPP-4 CHINA研究结果显示利拉鲁肽的疗效优于指南推荐的二线用药西格列汀，所以2017年CDS指南[5]将GLP-1RA提升至二甲双胍之后的用药推荐，同时利拉鲁肽的体重、腰围等获益被中国2型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识[6]推荐为重要的管理药物。
图2. LIRA-DPP-4 CHINA研究显示利拉鲁肽降低HbA1c显著优于西格列汀
CVOT心获益，T2DM管理指南迈向关注心血管风险的新方向
2016年利拉鲁肽全球范围内进行，包含中国患者在内的心血管结局研究（CVOT）LEADER研究在76届美国糖尿病协会(ADA)科学年会正式公布结果，研究结果同时在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上在线发表。利拉鲁肽是第一个经CVOT证实具有心血管获益的GLP-1RA。LEADER研究[7]是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、长期随访的3b期临床研究，入组了32个国家（包括中国）的9340例T2DM伴心血管高风险患者。在标准治疗（指南推荐的降糖、降压、降脂及抗血小板等措施）基础上随机接受利拉鲁肽（最高1.8 mg每日1次，n=4668）和安慰剂（n=4672）治疗。经过中位3.8年的随访，结果显示，相比安慰剂利拉鲁肽可以显著降低主要心血管不良事件发生风险（MACE：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的复合终点）13%（HR=0.87，95%CI：0.78~0.97)，降低心血管死亡风险22%（HR=0.78，95% CI：0.66~0.93），（见图3，图4）降低全因死亡风险15%（HR=0.85，95%CI：0.74~0.97）。基于LEADER研究的结果，利拉鲁肽治疗显著降低主要心血管不良事件及微血管事件风险更新入中国说明书。2020年4月，国家药品监督管理局批准了利拉鲁肽心血管适应证，用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)风险。
图3. LEADER研究显示利拉鲁肽显著降低主要心血管不良事件风险13%
图4. LEADER研究显示利拉鲁肽显著降低心血管死亡风险22%
由于LEADER研究等结果观察到心血管获益，2017年CDS指南强调了T2DM患者应关注心血管风险因素管理，积极预防心血管疾病发生，同时，中华医学会糖尿病学分会组织专家编写了《T2DM合并ASCVD患者降糖药物应用专家共识》[8]，建议T2DM患者每年至少评估一次心血管病变危险因素，T2DM合并心血管疾病的患者应进行综合管理，应优先考虑使用具有心血管获益的降糖药物进行治疗。2020年中国《GLP-1RA临床应用专家指导意见》[9]亦正式发布，对于具有心血管获益的利拉鲁肽给予了明确推荐：在有心血管疾病的T2DM患者中优先选择具有明确心血管获益证据的降糖药物如利拉鲁肽。最新2020版CDS2型糖尿病诊疗指南[10]与时俱进，开启了糖心肾共管治疗新篇章，对于合并ASCVD或有高危因素的T2DM患者，在二甲双胍的基础上优先选择具有心血管获益的降糖药物，如GLP-1RA。
2011年，作为第一个一天注射一次的GLP-1受体激动剂，利拉鲁肽在中国上市，这是一个具有划时代意义的药物，这十年来，我们有幸参与了利拉鲁肽不断完善的循证之路，也见证了利拉鲁肽为代表的GLP-1RA类药物给整个糖尿病治疗领域带来的重大影响。
从杨文英教授领导的首个中国临床研究，我们认识了利拉鲁肽良好的降糖疗效兼具低血糖风险低和减重的优点，在多种降糖药物降糖同时带来低血糖高风险和体重增加的背景下，提供了新的治疗方法。后来，有幸参加了利拉鲁肽与DPP-4抑制剂对照的LIRA-DPP-4 CHINA研究，这项在中国人群的研究进一步观察到了利拉鲁肽对比同为肠促胰素类药物DPP-4抑制剂的优势，从而指南将其推荐为二甲双胍之后的二线治疗药物。近年来随着大型心血管结局研究LEADER研究结果的公布，利拉鲁肽成为了第一个可以降低高危T2DM患者心血管风险、心血管死亡和全因死亡的GLP-1受体激动剂。基于此项研究，利拉鲁肽的心血管适应证在中国获批，同时利拉鲁肽得到了各大指南的推荐，对心血管风险的评估也提上了糖尿病管理的重要日程。我国最新的糖尿病管理指南也将利拉鲁肽等具有心血管获益的降糖药物的推荐进一步提升——不论HbA1c控制如何，合并ASCVD或高危因素的T2DM患者均推荐联合应用。
以利拉鲁肽为代表的GLP-1RA类药物改变了糖尿病治疗的传统路径，同时作为内分泌科医生，我们应积极关注糖尿病患者的心血管风险管理及患者的远期获益，尽早起始利拉鲁肽等具有心血管获益的降糖药物，更好地改善糖尿病患者的预后和生活质量。未来，期待利拉鲁肽能在临床得到更多的应用，使更多患者获益。
1.W Yang, et al. Diabetes Obes Metab.2011;13(1):81-8.
2.中国2型糖尿病防治指南:?2010年版[M].北京大学医学出版社,?2011.
3.中国2型糖尿病防治指南(2013版)[J].中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-496.
4.Zang L., et al. Diabetes Obes Metab.?2016;18(8):803-11.
5.中国2型糖尿病防治指南(2017版) [J].中华糖尿病杂志.2018,10(1):4-67.
6.中国2型糖尿病合并肥胖管理专家共识(2016版).中华内分泌代谢杂志.2016;32(8):623-627
7.Marso SP, et.al. Am Heart J. 2013;166:823-830.e5
8.洪天配,等. 中国糖尿病杂志. 2017; 25 (6): 481-492.
9.纪立农,等. 中国糖尿病杂志 2018. 26(5):353-361.
10.中国2型糖尿病防治指南(2020版)诊疗路径
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