发现胰岛素的曲折历史：穷医生班廷破釜沉舟，多伦多男孩九死一生

作者：科学声音知识写作训练营 刘永清、董轶强
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多伦多的小病人
1922 年 1 月 11 日，加拿大多伦多市的空气寒冷而清澈。14 岁的男孩汤姆森蜷缩在窗前的椅子里，享受着冬日的暖阳。一块厚厚的毛毯把男孩的身体紧紧裹住，毛毯的一角松散地垂在松木地板上。
新年的时候刚刚下了雪，窗外的景色很美。但是汤姆森却没办法像其他孩子一样下楼去玩儿了。上个星期他称了体重，他现在的体重已经不到 30 公斤了。现在，他大部分的时间都在睡觉，精神最好的时候，就坐在窗前看看风景。小汤姆森感觉到，最近妈妈陪伴自己的时间越来越多了，他敏感地觉察到，自己可能快要死了。
汤姆森的妈妈此时就静静地站在椅子后面。她用最平静的眼神望着孩子，心情却无比复杂。就在一个星期前，四位多伦多大学的科学家找到了她，说是研究出了一种新药，可以治愈小汤姆森的病。这对小汤姆森来说当然是天大的好事，但是，让她纠结的是，这种药还从来没有在任何人身上试过。如果她同意接受治疗，小汤姆森将会是使用这种药物的第一个病人。
她最终还是同意了治疗，只不过她并没有把科学家们的自信转达给小汤姆森。这个可怜的孩子已经经历过太多的痛苦，她不希望孩子在生命的最后时光里再次陷入失望。
下午在多伦多医院里，小汤姆森接受了注射。不过，治疗结果显然打了科学家们的脸，小汤姆森的病丝毫没有好转的迹象。几小时后，小汤姆森接受注射的部位开始出现脓肿。科学家们几次测试了小汤姆森的血糖水平后不得不承认，治疗失败了。
望着卧在椅子里昏睡着的小汤姆森，他的妈妈再也忍不住悲伤，无助地哭了起来。
小汤姆森得的病，其实就是大家都听说过的糖尿病。你可能想象不到，就在短短的 100 年前，糖尿病并不是一种可以控制和治疗的慢性病。那时候的糖尿病可以轻易夺去患者的生命。今天我就要给你讲讲，人类与糖尿病斗争的曲折故事。
糖尿病的古代史
糖尿病的患病率极高，大约每 11 个人中就有 1 个是糖尿病患者[1]。患上糖尿病的人会表现出容易口渴、饮食量增大但身体却逐渐消瘦的反常现象。因为症状非常特殊，在很早以前古人就能准确地识别出糖尿病了。
在一处距今 3500 多年的古埃及贵族墓葬群中，考古学家辨认出了法老王雅赫摩斯一世的身份。在他的墓葬旁，人们发现了一本迄今为止最古老的医书。在破译了上面记载的文字后，考古学家惊讶地发现，其中竟然记载了一种名叫“多尿”的疾病，患者的病征之一就是饮水量与尿量都非常多。这是有据可查的最古老的糖尿病医学记录。
我国对于糖尿病的记载虽然不如埃及那么早，但理解却更加透彻。2000 多年前的《黄帝内经》就有关于消渴症的记载。光是这个病名，就把糖尿病患者消瘦和口渴这两个特征描述得非常清晰。到了唐朝初年，著名医家甄立言在他的著作《古今录验方》中，就留下了糖尿病患者尿液很甜的记录。
但受当时的条件所限，古代的医学家们最终还是止步在了对糖尿病的诊断和描述上。如果不从生理学角度理解糖尿病的病因，就没有办法为患者提供有效的治疗。直到 19 世纪末的几个意外发现，才拉开了人类与糖尿病斗争的大幕 。
狗也能得糖尿病
第一个意外发现来自于一种名叫山羊豆的牧草。美国的牧民们发现，给羊喂食山羊豆可以明显提高山羊的产奶量。但是如果吃多了，山羊就会出现低血糖甚至死亡的现象[2]。能够引发低血糖，这不就是治疗糖尿病的良药吗？这立即引起了科学家们的关注。进一步研究发现，起到降糖作用的，是山羊豆中的胍类化合物山羊豆碱，不过山羊豆碱的毒性太大，距离临床应用还有不小的距离。但这给了科学家们一个研究方向，那就是只要找到一种安全的胍类化合物，就有可能治疗糖尿病。
另外一个意外发现来自于德国生理学家奥斯卡·明可夫斯基。他对实验动物进行解剖的时候注意到，位于胃和小肠之间的胰腺，有一根细细的导管连接在小肠上。按照当时的普遍认知，胰腺提供了某种消化功能。但是，某种消化功能这种含糊的定义惹怒了严谨的明可夫斯基。他认为有必要彻底弄清胰腺的具体功能。
明可夫斯基的想法是，找一条狗，直接把它的胰腺摘除，看看会发生什么事。这样的想法在当时相当大胆，因为当时的主流观点认为，每一个主要的器官，功能都是不可替代的，如果切除了狗的胰腺，狗一定活不下来。但明可夫斯基可不这么想，如果人们并不清楚胰腺的功能，又凭什么说切除胰腺的狗一定会死呢？
于是，他极力说服他的老搭档梅林来帮助他做这个手术。果然，手术非常成功，摘除了胰腺的狗不仅没有死，似乎还表现出更好的食欲来。明可夫斯基和梅林一起观察了好几天，竟然没有发现摘除胰腺的狗有什么异常。
就在他们感到迷惑的时候，实验助手抱怨说，本来训练得很好的小狗总是到处撒尿，而且它的尿还特别爱招苍蝇。这个不经意的抱怨一下子启发了梅林。他猜想，会不会摘除胰腺让狗的尿液成分发生了变化？他们马上测量了小狗的尿液成分，发现里面的糖分明显高于健康的狗。又过了几天，小狗烦躁、容易口渴、尿量增加和体重减轻的症状变得越来越明显，这与糖尿病人表现出来的症状完全一致。
这个结果让明可夫斯基欣喜若狂，他万万没想到，切除胰腺竟然让狗得上了糖尿病。困扰人类几千年的糖尿病病因之谜，竟然就这么误打误撞地解开了[3]。
图：奥斯卡·明可夫斯基
胰岛素呼之欲出
在确认了胰腺与糖尿病的相关性后，针对糖尿病的研究很快就成了热门课题。但是这项研究的最大挑战在于，科学家们没有找到健康人与糖尿病人胰腺的差别。
1901 年，美国医生尤金·奥培在进行解剖训练时意外发现，胰腺中有一些大小和形状不固定的细胞团，这些细胞团就像是一个一个的小岛，分散在胰脏中央部位的其他细胞中。奥培把它们起名叫胰岛细胞。而糖尿病人的胰脏，绝大部分组织都与正常人的胰脏完全一样，只有胰岛细胞呈现出萎缩的形态。奥培猜测，这些萎缩的胰岛细胞应该就是引发糖尿病的罪魁祸首。也许它们可以分泌出某种类似于消化液的物质，影响到血糖浓度的调节。
图：胰岛细胞
奥培的发现一下子就把陷入困境的糖尿病研究带上了正轨。只要找到这种能够调节血糖的物质，就有可能治疗曾经是不治之症的糖尿病了。科学家们迫切地希望能早日找到这种物质，他们甚至早早地就给这种物质起好了名字，就叫做“胰岛素”。
提取胰岛素的工作看似简单，但进展却不怎么顺利。德国医生乔治·祖尔泽[4]尝试用牛胰腺的提取液来治疗病危的糖尿病人，然而效果并不明显。当时的科学家认为，这不过就是一个化合物提取的问题，效果不够明显的原因就是纯度不够，最多只需要 3-5 年的时间就能最终突破。但 10 年过去了，胰岛素提取问题依然丝毫没有进展。
科学家猜测，这可能是因为胰腺在分泌胰岛素的同时，还会分泌其他消化液。当这些消化液与胰岛素混合时，胰岛素就会被降解掉。这个猜测后来被现代医学所证实，影响了胰岛素提取的物质确实存在，那就是胰腺分泌的胰蛋白酶。
其实，卡住众多科学家的并不是什么提纯技术，而是对糖尿病病理机制的不了解。科学和技术总是在互相支持中交替成长，几年后一位年轻医生对胰腺生理机能的新认知再一次地打破了僵局。
年轻医生的破局
1920 年 10 月 30 日晚，天气晴朗，皓月当空。兼职教师弗雷德里克·班廷留在自己的小诊所里没有回家，他要连夜为自己的课程准备一份关于糖尿病的讲义。在准备讲义的过程中，一份有趣的病例报告吸引了他：一位病人的胰腺导管被结石堵塞，导致分泌消化酶的胰腺泡细胞萎缩。但是，胰腺中负责调节血糖的胰岛细胞却安然无恙。
图：雷德里克·班廷
这个案例让班廷灵光一现。他想，如果模仿病例中的状况，把狗的胰腺导管用手术结扎，等分泌消化酶的胰腺泡细胞萎缩之后，再提取胰岛素，是不是就能成功呢？
说干就干。班廷想到这一点，连讲义也没有心思写了。他辞掉了兼职教师的工作，关闭了赖以生存的小诊所，以破釜沉舟的姿态回到母校多伦多大学。他希望糖尿病权威麦克劳德教授能支持他的研究。
班廷兴奋地跟麦克劳德教授说：“我想到了一种提纯胰岛素的方法，您能不能给我几条狗和一个实验室，我一定能做出成绩来！”
但麦克劳德教授丝毫没有被班廷的激情打动，相反他觉得班廷的想法太过疯狂，不如趁早放弃的好。与默默无闻的班廷不同，麦克劳德教授是一位名声显赫的糖尿病专家。他了解这个行业里的同行们经历过的种种失败，早就不会再为一个想法而激动不已。
班廷当然也明白教授的意思，毕竟提取胰岛素这件事，那些学术大牛和知名医生已经努力了很多年，几乎什么方法都试了个遍，怎么会把机会留给他这个半业余的毛头小伙子呢？
不过，班廷并没有就此放弃。如果说班廷身上有什么特质能影响他的未来，那应该就是勇气和坚持。班廷从小就是个确定了目标就一往无前的人，这次也不列外。在之后的几个月里，班廷又多次拜访麦克劳德，反复把自己的实验思路讲给他听。
1921 年 5 月，麦克劳德教授准备离开学校，回苏格兰老家度假。这段时间他的实验室正好闲着。不知道他是被班廷的执着打动了，还是对班廷的实验设计提起了兴趣，竟然同意了班廷的请求。他给班廷分配了 10 条狗，允许他使用自己的实验室，还派了 2 1岁的年轻助手查尔斯·贝斯特给班廷帮忙。对班廷来说，这幸福到来得实在太过突然了。
班廷的实验需要做两种手术。一种是给狗结扎胰腺导管，等狗的胰腺泡萎缩之后，再取出胰腺，作为提取胰岛素的原料。另一种是给狗摘取胰腺，让它们变成患上糖尿病的狗。之所以需要患上糖尿病的狗，是因为在胰岛素提取的过程中，随时都要检测提取液中的胰岛素浓度。当时唯一的办法就是直接在糖尿病狗身上做实验，根据提取液的治疗水平来判断提纯的效果。
班廷和贝斯特在手术水平上都是真正的新手。胰腺导管结扎手术进行得还算顺利，但到了给狗摘除胰脏这一步，他们就应付不来了。10 条小狗在很短的时间内就死在了手术台上。没有办法，他们只好自掏腰包买狗来继续试验。在牺牲了 91 条小狗后，两个人终于在第 92 号实验狗身上观察到了明显的降糖效果。
麦克劳德教授度假回来，看到两个年轻人还真的做出了成绩，还是有些惊喜的。但是在精通外科手术的麦克劳德看来，为了完成这么简单的实验，竟然有那么多小狗牺牲在手术台上，实在是令人哭笑不得。
有了麦克劳德的加入后，这个三人小团队终于显得不那么业余了。他们先是用屠宰场收购的牛胰腺替代了小狗，又找到了酸化酒精浸泡提纯的新方法，项目开始快速进展。为了提到更纯的胰岛素，麦克劳德还拉着当时刚好来到多伦多进行游学的、精于蛋白提取的年轻生化学家詹姆斯·科利普加入研究队伍，让这个团队终于有了点儿顶级科研团队的样子。
第一个病人
1922 年 1 月，这个四人团队在进行了无数次成功的动物实验后，终于迎来了真正的挑战。麦克劳德教授联系到了一位只有 14 岁的重度糖尿病患者——莱昂纳多·汤姆森。1 月 11 号这天，汤姆森将成为提纯胰岛素的第一位临床患者。这正是我们本文开头讲述的故事。
第一次注射后，小男孩汤姆森的病情并没有明显好转，相反注射的部位还出现了脓肿。好在幸运的是，小男孩身上没有出现更严重的不良反应。虽然这些胰岛素已经经过了反复的提纯，但用于临床注射还是杂质太多。在这个紧要关头，精于蛋白提取的科利普提出，自己可以对提取液再进行一轮纯化，然后再试一次。
1922 年 1 月 23 日，这是一个值得人们永远纪念的日子。汤姆森第二次接受了胰岛素治疗，这一次奇迹发生了，小男孩的血糖在几小时之内迅速下降到了正常水平，糖尿病症状逐渐消失[5]。几天后，原本奄奄一息的汤姆森就恢复了生机和活力，这意味着糖尿病跟死神划等号的时代，已经一去不复返了！
1922 年 5 月，班廷的四人团队对外公布了临床实验的结果。结果一出，消息立即震惊了世界。所有的研究者都为他们的成就赞叹。无数人把患病的家属送往多伦多医院，只为等待那救命的一针。
就在同一时间，大西洋对岸的爱尔兰化学家沃纳和贝尔也完成了一项同样重要的研究成果[6]，他们在实验室里合成出了一种全新的胍类化合物，这就是后来名满全球的降糖神药二甲双胍。但是在胰岛素成功提纯的大背景下，二甲双胍的问世并没有在糖尿病医学界引起波澜，所有的聚光灯都打在了完成了胰岛素提纯的班廷团队身上，这让二甲双胍被冷落了足足二十年之久。
1923年，班廷和麦克劳德带着全世界的期许登上了诺贝尔奖的领奖台。这距离他们第一次发布胰岛素的临床治疗结果仅仅只过去了一年。很多科学家为了登上诺奖的领奖台常常要等待几十年的时间，班廷团队之所以能光速获奖，足以说明胰岛素对世界的重要意义。
天然胰岛素的窘境
班廷团队获奖后很重要的一项工作，就是决定如何分配少得可怜的胰岛素。班廷当然希望能满足所有人的要求，但受制于胰岛素的产量，注定会有人希望落空。
从动物胰腺中提取胰岛素的效率极低。宰杀一头猪能获得的胰岛素，只够一位糖尿病患者使用 7 天，而每一位糖尿病患者都必须终身用药。为了提取更多的胰岛素，牲畜的胰腺从毫无用处的废品，一夜之间变成了千金难求的重要资源。
此外，动物胰岛素虽然能治疗人们的糖尿病，但它的结构毕竟跟天然的人体胰岛素是有差别的，这些许的差别很可能会被人体灵敏的免疫系统识别出，从而引发一定程度的免疫反应，这是动物胰岛素难以避免的副作用。想要生产出无副作用的人胰岛素，就只有化学合成这唯一一条路可以走。
合成胰岛素
1955 年，英国生物化学家桑格完成了牛胰岛素全部 51 个氨基酸的测序工作。你可能会问，为什么桑格测定的是牛胰岛素，而不是人胰岛素呢？说来答案也很简单，这仅仅只是因为牛胰岛素更容易获取到，不会影响研究的进度而已。不过这不碍事，桑格最大的贡献是完善了胰岛素蛋白质测序的方法。有了他的工作，进一步完成人胰岛素的氨基酸测序就变得容易多了。桑格的成就也帮他赢得了 1958 年的诺贝尔化学奖。
就在桑格获得诺奖的同一年，我国中科院上海生化所牵头的人工合成牛胰岛素的项目启动了。经过 7 年的艰苦努力，1965 年我国科学家终于率先完成了牛胰岛素的人工合成。这也是世界上首次完成蛋白质的人工合成。我国科学家选择合成牛胰岛素的原因与桑格如出一辙，这仅仅是因为当年只有牛胰岛素的氨基酸序列是已知的而已。
牛胰岛素的人工合成确凿无疑地证明了，人类完全可以在实验室中制造出任何一种天然蛋白质。从生命科学的角度来看，这无疑是一次具有里程碑性质的创举。然而，我国科学家当时并不知道的是，从糖尿病治疗的视角来看，这并不是一条正确的科研路线。
在实验室环境中，想要把一个新的氨基酸“连接”到已有的氨基酸序列上面，其成功概率只有千分之几。而胰岛素是一种含有 51 个氨基酸的蛋白质，让每一个氨基酸都正确连接，合成效率就会变得极其低下。想让这样低效的技术从实验室走进工厂，几乎是不可能完成的任务。
认识到化学合成的局限性后，科学家们开始尝试在大自然中寻找答案。既然胰岛素本身就是在胰岛细胞中合成的，那么能不能让细菌代替胰岛细胞，去大量合成胰岛素呢？答案是肯定的。
1972 年，两位年轻的生物学家——斯坦福大学的斯坦利·科恩[7]和加州大学旧金山分校的赫伯特·波义耳[8]在一次学术会议的晚餐上碰撞出了火花。他们意识到，利用广泛存在于细菌体内的限制性内切酶，有可能剪切出人们事先设计好的 DNA 序列。当这个细菌分裂的时候，它就能生产出我们想要的蛋白质产品了。这个利用细菌来生产蛋白质的过程，就是基因工程。
图：赫伯特·波义耳（左），斯坦利·科恩（右）
1976 年，嗅觉敏锐的硅谷投资人罗伯特·斯旺森，在意识到了基因工程的诱人前景后找到了波义耳。他们见面后一拍即合，两人双双辞职，共同创立了大名鼎鼎的基因泰克生物技术公司。短短两年后，基因泰克公司就宣布了人胰岛素量产的消息。世界上第一个基因工程药物诞生了！
I 型和 II 型
在基因工程解决了人胰岛素批量生产的问题后，人胰岛素慢慢降到了平民价格，糖尿病也逐渐成为了一种可以控制的慢性病。
到这里，你可能会认为，在对抗糖尿病的战役中，人类已经牢牢锁定了胜局，接下来只要对胰岛素进行一点点小改善也就够了。老实说，当年的科学家们也是这么想的。胰岛素的光芒实在太过耀眼。他们见过太多像小男孩汤姆森那样骨瘦如柴、奄奄一息的病人，在注射胰岛素后很快就变得活蹦乱跳起来。人类有史以来，真没有哪种药物可以达到胰岛素一样的神奇效果。
胰岛素的神奇，让医生们有意无意地忽视了一个重要的细节。这个细节就是，有些患者在注射胰岛素后效果立竿见影，这些患者以年轻的小孩为主；而有些患者在注射胰岛素后，效果并不明显，这些患者以大腹便便的中年人为主。
其实，早在 1500 多年前的古印度，医生就已经观察到“儿童型”和“肥胖型”两类[9]糖尿病的不同之处。医生们当然不是看不到这些差别，只不过在不清楚致病机理的情况下，用胰岛素来治疗糖尿病显然是最佳的选择。
1936 年 1 月，英国医生哈罗德·西姆沃斯[10]发表了一项关于糖尿病分类的研究，才让人们了解到那些看似症状相同的糖尿病，其背后致病机理大不相同。
小男孩汤姆森患上的其实是一种自身免疫疾病，病因是免疫系统误杀了生产胰岛素的胰岛贝塔细胞。这些患者的身体不能制造胰岛素，他们面临的是胰岛素的绝对不足。所以，长期的胰岛素注射对这类患者非常有效。我们把这类糖尿病称之为 I 型糖尿病，I 型糖尿病患者只占糖尿病患者总数的 10%[11]。
而另外一类糖尿病是一种代谢疾病，肥胖、不健康的饮食、缺乏运动等原因让身体对胰岛素失去了响应。这些患者的胰腺并没有发生病变，只是胰岛素的血糖调控能力下降了而已。这种患者靠单纯注射胰岛素，效果就不明显了。我们把这类患者称之为 II 型糖尿病。应对占糖尿病患者总数的90%[12]的 II 型糖尿病，我们还是需要一种特效的降糖药才行。
二甲双胍崛起
1949 年，菲律宾医生加西亚[13]在他撰写的病例中指出：二甲双胍能够有效降低患者血糖，并且没有引起不良反应。随后，法国糖尿病学家在加西亚的基础上重新评估了过去几十年对胍类化合物的降糖研究，再一次肯定了二甲双胍的价值。但是，二甲双胍依然不温不火，直到 1957 年才在法国首次获批上市。
1997 年，英国的科学家公布了一项时间跨度 20 年的针对二甲双胍的大样本研究，这些符合循证医学的数据具有强大的说服力，这才让与胰岛素同时代诞生的二甲双胍恢复了应有的江湖地位。
结尾
自从人类拥有了胰岛素和二甲双胍等神器，大部分糖尿病人只要按规定服用药物，采取积极的生活方式，就能够跟正常人一样健康地生活。
不过，我们不得不承认，糖尿病对于人类而言，依然还是一种虽然可以控制、但却无法治愈的疾病。在科学家面前还摆着一个非常宏伟的目标，那就是彻底根治糖尿病。虽然我们现在还不知道彻底治愈糖尿病的那一天何时到来，但我们有理由相信，随着科技的进步这一天一定不会很远。
信源
  1. https://www.idf.org/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC209536/
  3. https://global-metab.com/historyArticle/content/30
  4. https://en.wikipedia.org/wiki/George_Ludwig_Zuelzer
  5. 糖尿病历史大发现 陈东方 29页
  6. https://en.wikipedia.org/wiki/Metformin#History
  7. https://en.wikipedia.org/wiki/Stanley_Cohen?wprov=srpw1_0
  8. https://en.wikipedia.org/wiki/Herbert_Boyer
  9. https://www.worldcat.org/title/principles-of-diabetes-mellitus/oclc/663097550
  10. https://en.wikipedia.org/wiki/Harold_Percival_Himsworth
  11. https://www.idf.org/aboutdiabetes/type-1-diabetes.html
  12. https://www.idf.org/aboutdiabetes/type-2-diabetes.html
  13. https://en.wikipedia.org/wiki/Metformin#cite_note-Witters-131
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