【综述】伽玛刀放射外科治疗眼眶和眼球内肿瘤

使用Leksell伽玛刀的立体定向放射外科已被证明是一个有价值的替代眼眶内容剜除术（orbital enucleation）或分割放射治疗眼眶原发性肿瘤、脉络膜转移性肿瘤和原发葡萄膜黑色素瘤的治疗。用这种方法，在单次门诊中，眼睛被局部阻滞固定，然后进行高分辨率的MRI或CT检查，以确定靶区。在局部阻滞作用消散之前，经过迅速的剂量计划，完成实施照射。肿瘤的反应通常是剧烈的。急性窄角型青光眼（acute narrow- angle glaucoma,）、放射相关的视网膜病变，或形成白内障的风险相对较低。世界其他地区的中心已经证实治疗这些相对罕见的疾病这种方法优于眼球摘除术或分割放射治疗。立体定向放射外科(SRS)已得到证实是单发和多发脑转移瘤以及原发眼眶内容物肿瘤的有效的处理治疗选项。在本文中，我们将讨论Leksell立体定向放射外科（SRS）在眶眶、脉络膜的原发性和转移性肿瘤，以及原发性葡萄膜黑色素瘤的治疗中的效用。Leksell立体定向外科技术患者由于视力丧失、复视或眼眶疼痛等原因，经影像学检查证实，被发现患有眼眶肿块，葡萄膜肿瘤，或脉络膜转移瘤。原发性葡萄膜黑色素瘤是由眼科医生在视网膜检查时发现的。而脉络膜的转移瘤也可以考虑由受过培训的眼科肿瘤医生采用敷贴近距离放射治疗（brachytherapy plaque）的干预措施，立体定向放射外科可能被证明是有效的起作用的替代选择。完成包括病变摄影、视力测量、眼压和视野等眼科评估后，病人可以提前由神经外科手术和放射肿瘤小组检查。进行术前影像学检查，以确定靶区可以在MRI或CT上显示。在向患者描述治疗过程后，患者在治疗当天来到放射外科部门。相比固定眼眶病变的治疗，葡萄膜和脉络膜病变的治疗很复杂，因为眼球本身的可移动性。以前使用经结膜路径缝合眼外肌肉并连接到立体定向头架上用于在立体定向放射外科（SRS）治疗时的眼球固定。我们感觉下面描述的球后阻滞(the retrobulbar block)是一种安全、有效和明显减少侵袭性的方法，在成像和辐射照射实施过程中消除移动。阻滞的持续时间，是在4小时到6小时间变化的，可在少于2小时的时间内，提供足够的时间来完成成像、计划和放射外科治疗。根据我们的经验，在立体定向放射外科治疗结束前，没有病人出现同侧眼球运动，也没有任何病人需要二次阻滞以完成治疗过程。球后阻滞由眼科团队的成员进行，使用用5毫升注射器抽取4%无防腐剂的利多卡因溶液，使用23G球后注射针。通过颞下皮下的方法到达眼球后/球后肌锥内间隙（ intraconal space）。钝（blunt）的球后针是专门用来降低穿透视神经鞘意外事故的风险。病人随后接受使用芬太尼和咪达唑仑附加的静脉意识镇静，以有利于后续安装Leksell立体定向坐标系头架。因为眼睛靶区的位置在极前面，头架在Y坐标轴方向上向前移动，以能够在不会发生头部或头架碰撞的情况下实施照射。靶区需要在Y坐标上小于180。为避免与头部或者头架发生碰撞，可使用短立柱，以及尽量使固定钉与立柱齐平。即使有这样的转变，计划的辐射等中心点可能需要延伸伽玛角至70°，以能使把靶区放在相交的射线束中心梁(图1)。优先进行MRI检查进行靶区定位，虽然可以用CT进行靶区定位，对于不符合MRI检查条件的患者。序列包括整个头颅的3毫米T2轴向平面，1毫米SPGR对比增强后T1轴向平面(包括约50层厚）。以及1毫米的T2体积轴向平面成像定位视神经和靶区。

图1。有必要改变病人的摆位和安装立体定向头架以使得肿瘤在交叉的射线束的中心。本图中使用短的枕后立柱和70°的伽玛角以恰当地将肿瘤置于中心。在图像上进行剂量以确保高度的适形性和选择性。限制对周围视网膜和视神经的剂量(图2a和图b)。多维重组成像有利于在三个平面定义肿瘤。剂量计划由神经外科医生，放射肿瘤科医生，和医用物理师共同完成。和颅内靶区一样，处方剂量与肿瘤的边缘相关联，没有额外的边缘扩展剂量，处方剂量取决于肿瘤体积，且邻近可能的辐射敏感性结构，如同侧的黄斑、睫状体和晶体。

图2。和颅内靶区一样，完成眼眶病变的剂量规划以确保高适形性和选择性。努力使剂量约束在视网膜和视神经周围。a,眼眶黑色素瘤的放射外科治疗剂量计划。b放射外科治疗脉络膜转移瘤的剂量计划。病人在同一天出院，一般有报告立体定向头架固定会引起轻度头痛。进行眼科和影像研究定期对治疗反应进行评估(图3)。

图3.在治疗时以及最近随访时获得的轴位T1对比增强的MRI图像。一例76岁男性，肾细胞癌转移至右侧眼眶，使用Leksell立体定向放射外科治疗，在治疗时(a)以及随访16个月(b)获得的轴位T1对比增强的MRI图像。患者的左眼视力恶化导致发现脉络膜转移瘤，(c)应用立体定向放射外科治疗显示完全消退，以及随访14个月(d)获得的轴位T1对比增强的MRI图像。在初次治疗后30个，月，患者双眼视力仍然有20/20。眼眶肿瘤原发性和转移性肿瘤均可出现在脉络膜或葡萄膜以及眼眶本身。而很多肿瘤都起源于眼眶，在组织学上属于良性的，肿块占位效应对眼眶内容物的影响可导致视力丧失，眼睛疼痛，眼球突出，以及复视。Xu 等在他们的报告中，描述立体定向放射外科治疗原发性眼眶病变(脑膜瘤、泪腺肿瘤以及神经鞘瘤)，发现它们比转移性眼眶病变更为常见。在同一个研究中，发现立体定向放射外科治疗后的放射影像学控制率（肿瘤边缘剂量范围从10-40Gy)高达93%。他们特别指出72%的患者有视力保持或提高，而只有12%的治疗之前有有效视力的患者出现视力下降。多次分割治疗被建议作为一种更好地保持视力的方法。Jo等报告4次分割治疗会带来100%视力保持率，在23名接受立体定向放射外科治疗压迫性眼眶病变的患者中，有11例患者表现治疗后的视力改善。有趣的是，作者注意到，与其他患者相比，观察到海绵状血管瘤患者有明显较高的消退率。这是与以往的报告立体定向放射外科治疗具有有效缩小海绵状血管瘤对视觉通路的肿块占位效应的能力相一致。在一份报告中，87%的病人被发现有影像学上的病变改善表现，78%的患者经单次立体定向放射外科（SRS）治疗后视觉症状有所改善。类似于颅内转移瘤，全身性癌症的眼眶转移瘤已经被证明对立体定向放射外科治疗有强健的(robust)应答反应，某些系列研究显示约100%的]治疗后稳定率或消退率。视觉通路固有的肿瘤，如视神经脑膜瘤和视神经经胶质瘤，可能代表一些治疗更具挑战性的病变，在治疗中保护视神经免受辐射暴露有相当的难度。没有大型的研究调查过这些病变，但已发表的病例报告证明有良好的放射影像学上的肿瘤控制率，以及混杂的视觉结果的报告。对于眼眶病变，一些作者确实支持分割治疗的概念以使视神经受照剂量最小化。原发性葡萄膜肿瘤原发性葡萄膜黑色素瘤和原发性眼内淋巴瘤是最常见的两种原发性眼内恶性肿瘤。而使用立体定向放射外科治疗眼内淋巴瘤局限于小规模的病例研究，立体定向放射外科治疗已被描述为原发性葡萄膜黑色素瘤的主要治疗方式。在没有全身性转移的情况下，局部治疗的形式为激光治疗，碘125敷贴近距离放射治疗和摘除术是在美国最常见的治疗模式。立体定向放射外科（SRS）作为一种得到广泛研究的方法以避免在欧洲和亚洲进行的眼眶内容物剜除术。在由160例患者组成的三个大型的研究系列中，Leksell 立体定向放射外科已证明局部控制率为91-93%，且眼球保留(无摘除)率为77-93%。在两个研究中所记录到的视力和并发症的结果，观察到的大约80%的伴有放射副反应的病人视力明显下降。除了局部控制以外，所有三个亚久系列中超过90%的患者在随访时肿瘤体积有显著的消退。Leksell 立体定向放射外科（SRS）治疗可能会进一步改善全身无进展生存，比另外的例如摘除术更好。一个大型的、非随机的将Leksell 立体定向放射外科（SRS）或摘除术作为治疗葡萄膜黑色素瘤方案的一部分的病人的研究发现，51%的接受摘除术的患者有5年无转移生存。相比之下,74%以上的接受立体定向放射外科治疗的患者有5年生存期。与立体定向放射外科治疗葡萄膜黑色素瘤相关的并发症与分割放射治疗(FRT)的相似（新生血管性青光眼、放射性视网膜病变)；并当肿瘤体积仍然很小时已用最大肿瘤受照剂量约束为40Gy加以缓解。脉络膜转移瘤目前全身性癌症的眼部转移是眼内恶性肿瘤最常见的原因。占近90%的葡萄膜转移瘤是转移到脉络膜的转移瘤，远远超过虹膜的和睫状体的转移瘤的发生率。在大型尸检中，有记录到9-12%的全身性癌症患者存在脉络膜转移瘤。最近的关于脉络膜转移瘤的荟萃分析表明乳腺和肺部的原发肿瘤是脉络膜转移瘤最常见的来源(占回顾的患者的73%)。因为脉络膜的多血管性（vascularity）和脉络膜位于血眼屏障外，最初的治疗选择是适用于原发性组织学的全身性化疗。尽管接受全身性治疗，眼部肿瘤仍然进展，发现无活跃的全身性疾病下的眼睛的转移瘤，以及视力恶化已被考虑为针对肿瘤治疗的适应证。再过去，治疗的选项局限于使用碘131敷贴近距离放射治疗或外照射分割放射治疗（FRT）。之前的报告表明，在90%的患者中分割放射治疗（FRT）能达到局部控制，57%-82%的患者视力改善或稳定。分割剂量是必要的，以达到肿瘤控制，而对同时保存视力仍然难以确定。到目前为止，已发表的关于Leksell立体定向放射外科（SRS）治疗全身性脉络膜转移瘤的效果相对较少(表1)。 Marchini等描述使用伽玛刀立体定向放射外科治疗肺腺癌的单个孤立性脉络膜转移瘤。单次给量25Gy，50%等剂量线，患者的葡萄膜转移瘤治疗后随访3个月和6个月发现有明显缩小。最近，Lally等报道应用立体定向放射外科（SRS）治疗单个孤立性乳腺癌脉络膜转移瘤患者。对这个病人使用50%等剂量线18 Gy治疗，记录到12×15mm的转移灶在随访1年后有完全的消退。病人视力维持正常，只有轻微异常放射性视网膜病变的表现。表1.关于放射外科治疗葡萄膜转移瘤的研究系列的总结患者人数，n组织病理学靶区剂量，Gy肿瘤应答反应（随访长度）放射副反应Lally 等, 20141乳腺18消退（12个月）无症状的(放射性视网膜病变）Marchini等，19951肺腺癌25消退（6个月）无Ares 等，20173黑色素瘤16消退（4个月）无甲状腺乳头状癌20消退（15个月）症状性的（瘤周渗出性视网膜病变）神经内分泌肺癌14消退（5个月）无

UPMC（匹兹堡大学医学中心）小组最近发表的他们治疗3例葡萄膜转移瘤患者的经验。患者的靶区接受14到20 Gy的照射，所有3例都有影像学上肿瘤消退的表现(图4)。3例患者中的2例视力有所改善或视力仍保持，1例发生与放射相关的瘤周水肿和视力下降。

图4。在治疗时以及最近随访时获得的轴位T1对比增强的MRI图像。一例74岁的患有转移到左侧眼睫状体黑色素瘤男性患者在接受Leksell 立体定向放射外科治疗时(a)以及在4个月随访时(b)获得的轴位T1对比增强MRI图像。一例73岁女性，患有左眼的脉络膜的乳头状甲状腺转移瘤，在接受Leksell 立体定向放射外科治疗时(c)以及在15个月随访时(d)获得的轴位T1对比增强MRI图像。一例62岁女性患有神经内分泌肺癌左眼脉络膜转移瘤，在接受放射外科治疗时(e)及5个月随访时(f)获得的轴位T1对比增强MRI图像。。立体定向放射外科治疗眼眶和葡萄膜病变的并发症放射性视网膜病变（Radiation retinopathy），急性窄角型青光眼（acute narrow-angle glaucoma），视神经损伤性病变（optic neuropathy），以及虹膜新生血管（iris neovascularization）都被描述为可能的立体定向放射外科治疗眼眶或眼球的放射副反应。过去的研究表明，累及分割放射治疗剂量≦45Gy下，辐射相关的视网膜病变并不常见。附加额外的研究支持这些报告并指出在剂量>45Gy后放射副反应发生率要高得多。黄斑水肿（Macular edema）是报道的常见的眼眶放射治疗并发症，并且报告已经指出，如果没有自行缓解，黄斑水肿对贝伐单抗和激光凝固有应答反应。结论与颅内肿瘤治疗的疗效相似，，Leksell立体定向放射外科有利于在同一天门诊治疗原发性和转移性眼眶和葡萄膜肿瘤。这能让病人不间断地继续他们的全身癌症治疗，肿瘤反应良好，副作用小。（翻译自：《Leksell Radiosurgery for Orbital, Uveal, and Choroidal Tumors》William J. Ares，John C. Flickinger， L. Dade LunsfordProg Neurol Surg. Basel, Karger, 2019, vol 34, pp 298–305 (DOI: 10.1159/000493077)