缺血半暗带 40 年｜一文读懂
缺血半暗带自 1977 年发现至今已 40 余年，它的发现对缺血性脑卒中治疗的意义非凡，至今仍是缺血性脑卒中治疗的主战场。
本文通过回顾 40 余年来缺血性半暗带概念的发生、发展，阐述了缺血半暗带对缺血性卒中治疗的影响，旨在帮年轻医生了解缺血半暗带概念演变和缺血性卒中诊治进展。
缺血半暗带是指脑缺血后坏死组织周围的脑组织，其血流灌注水平低于维持正常脑功能的血流水平，但高于引起脑形态结构发生改变的脑血流水平。
「半暗带」本是一个天文学名词，是指日食时，太阳、月亮与地球成为一线，月亮遮着阳光，在地球上投射出一个圆形黑影叫「umbra」，黑影周围的环形半黑影/半暗带叫「penumbra」。1977 年，丹麦外科医师 Abtrup 等通过动物实验首次提出缺血半暗带的概念。
缺血半暗带的概念问世后不久就成为缺血性脑卒中的诊断和治疗靶点，为急性缺血性脑卒中血管和细胞干预的发展以及指导再灌注治疗提供了理论基础。具体如下：
缺血半暗带概念预测缺血性脑卒中后部分脑区是潜在可挽救的，从可逆缺血向不可逆的脑梗死过渡是一个动态过程，脑组织对缺血的耐受性取决于残存的血流和血流的持续时间，及时的再灌注治疗可能是缺血性脑卒中最有效的治疗方法。
1987 年，重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）被 FDA 批准用于治疗急性缺血性脑卒，是至今唯一一个被 FDA 批准用于治疗急性缺血性脑卒中的药物。
rt-PA 溶栓治疗最早可追溯到1947年，当时人们发现动物组织中的一种名为纤维蛋白激酶的成分能够激活纤溶酶原，但直到 1977 年从黑色素瘤细胞中分离纯化 tPA 后才得到广泛研究。
tPA 是最具有生理活性的纤溶酶原激活剂，主要由内皮细胞产生和分泌。在纤维蛋白存在下，tPA 与纤溶酶原结合，将其裂解为活性纤溶酶，进一步诱导纤维蛋白裂解和促进血流恢复。
rt-PA 溶栓治疗缺血性卒中的临床试验于 1991 年首次进行。随后的 NINDS和 ECASS 试验表明在急性缺血性脑卒中发作 3 小时内静脉给予 rt-PA 能够极大地改善患者的神经功能和病死率。
尽管如此，3 小时的治疗窗口还是极大地限制了 rt-PA 在缺血性卒中患者中的临床应用。随后，基于 ECASSIII and SITS-ISTR 研究结果，AHA/ASA 急性缺血性卒中指南建议将特定缺血性卒中患者静脉溶栓的时间窗调整为 3～4.5 小时。
即使在延长时间窗的情况下，只有 10% 的缺血性脑卒中患者可以接受 rt-PA静脉溶栓治疗。狭窄的治疗窗、潜在的出血性转化和低再通率，特别是大动脉，促使科学家和临床医生探索治疗急性缺血性脑卒中的替代品，包括动脉内再灌注治疗和机械取栓。
与经皮冠状动脉介入治疗急性心肌梗死相似，在最初失败后，机械取栓术被发现对急性缺血性脑卒中具有更长治疗窗。随着 DAWN 和 DEFUSE 3 试验的最新结果，FDA 于 2018 年批准在发病后 24 小时内对符合指征的缺血性卒中患者开展动脉取栓。
然而，确切的卒中发病时间在许多患者中难以确定，准确识别可挽救性缺血半暗带的患者对于选择再灌注治疗至关重要。
缺血性脑卒中时，脑动脉的闭塞使脑组织氧、葡萄糖等营养物质的血供急剧下降，从而导致随后的细胞能量代谢危机和神经元功能丧失。大脑比其他器官更容易受到缺血的影响。不同的物种和大脑区域，对缺血耐受阈值也是不同的，似乎由此可以发现阻断导致缺血易感性增强的细胞机制。
研究发现，冬眠哺乳动物可以耐受类似于缺血性脑卒中时的低脑血流量，为细胞干预治疗急性缺血性卒中提供了进一步证据。由于再灌注治疗对急性缺血性卒中的影响有限，细胞途径在过去 30 年得到了广泛的探索。
细胞途径最初专注于神经元，预期神经保护可以延缓或逆转缺血半暗带不可逆的神经元损伤，从而延长再灌注治疗的治疗窗。神经保护，包括药物和非药物干预，以减轻或阻断病理级联反应，挽救神经元。
从分子和细胞水平阐明缺血半暗带为急性缺血性脑卒中细胞途径的发展提供了靶点。谷氨酸兴奋性毒性为研究最为深入的缺血性神经元死亡机制之一，以兴奋性毒性为靶点的神经保护治疗是缺血性脑卒中的首次探索，随后对缺血半暗带中涉及氧化应激和细胞凋亡的复杂分子信号的探明，又为缺血性脑卒中的神经保护提供了额外靶点。
尽管如此，这些分子信号的动力学和潜在的双相作用尚未完全确定。在细胞水平，对缺血半暗带的病理生理学机制的研究促进了临床医学专家从单纯关注神经元到关注神经元复合体、供给它们的微血管以及星形胶质细胞、小胶质细胞和周细胞的支持细胞等视角的转变。
近 10 年来，越来越多的证据表明，中性粒细胞、T 细胞等外周先天和后天的免疫细胞可能在缺血性脑卒中的病理生理过程中发挥重要作用。
最初的神经保护策略已从针对神经元的信号通路发展到保护神经血管单元、改善细胞-细胞和细胞-细胞外基质相互作用的综合治疗，以期最终拯救缺血半暗带，改善缺血性脑卒中神经功能的恢复。不幸的是，在概念化 40 年后，任何针对缺血半暗带的细胞途径治疗方法均告失败。
神经影像学是诊断中枢神经系统功能障碍的突破性技术。缺血半暗带自最初描述以来，利用 CT、PET、MRI 等影像学手段在缺血性半暗带成像方面取得了显著进展，应用这些神经影像学手段检测缺血半暗带对缺血性脑卒中患者的急性期管理具有重要意义。
缺血半暗带最初是通过对缺血脑组织的神经元功能(诱发电位)、血流动力学( CBF )和生物能量( pH 和钾水平)的有创性评估来定义的。神经影像学技术的发展使我们能够在无创的情况下对相似参数进行评估。
PET 被认为是识别缺血半暗带的最佳方法，但高昂的操作成本、放射性示踪剂和对多学科合作要求高等因素限制了它的临床应用。
1986 年提出水扩散 MRI 的潜在临床应用，1990 年将 DWI 引入猫中脑闭塞模型缺血性脑卒中。脑缺血后不久水的表观弥散系数( ADC )降低，被认为是由于高能量代谢衰竭和离子稳态丧失，使细胞发生毒性反应和细胞内积水。
DWI 和 PWI 的不匹配一直是缺血性脑卒中患者急诊诊断时最常使用的检测手段，但 DWI 和 PWI 的不匹配仅类似于梗死核心与缺血半暗带的区别。DWI 异常可能并不一定代表梗死核心，因为通过及时的再灌注治疗可以逆转下降的 ADC。
最近研究发现，在急性缺血性脑卒中患者中，弥散受限区域的 FLAIR 像强度衰减与症状开始时间有关。DWI- FLAIR 不匹配已被建议用于急性缺血性脑卒中患者再灌注治疗。
CTP 是一种使用碘化造影剂的连续 CT 成像，越来越多用于对急性缺血性卒中的脑实质进行评估。从 CTP 获得的脑血容量(CBV)、CBF、平均转运时间(MTT)和时间到最大(Tmax)图像可以准确测量急性缺血性卒中患者的缺血性半暗带和梗死核心。
在 CTP 灌注参数中，核心梗死区在 CBV、CBF 方面均下降，半暗带区域的CBF 下降而相应的 CBV 保持不变甚至增加，这是半暗带区侧支循环建立及血管代偿性扩张的结果， 而 CBV 与 CBF 不匹配的区域即为缺血半暗带。
目前应用 CTP 判定缺血半暗带的方法中普遍认可的主要有对比法（患侧 CBF/健侧 CBF）和不匹配法（CBF 与 CBV 不匹配），由于患者的个体差异，理论上对比法较不匹配法对半暗带的判定可能更准确。
然而，CTP技术缺乏共识和标准化，要精确用于对再灌注治疗选择和预测急性缺血性卒中结局，还需要进一步的探索。
缺血半暗带引起了人们的广泛关注，在过去的几十年里，我们对梗死核心的认识在慢慢改变。
传统认为，缺血性脑卒中时梗死核心的细胞是完全坏死的。但许多研究表明梗死核心不只是被动地随着时间的推移而死亡，而是积极地生存和恢复。神经影像学显示缺血半暗带内或周围存在良性缺血区，这些区域虽然灌注不足，但功能正常，无论血流是否恢复都能正常存活。
在持续动脉闭塞的情况下，尽管 DWI/PWI 显示急性皮质梗死，但实际上并无新的缺血性病变发生。事实上，一些血量减少的组织，特别是由大动脉闭塞或狭窄引起血量减少的组织，可能会长时间保持功能障碍，而不会发展为梗死核心。
在小鼠永久性大脑中动脉闭塞模型中，在核心区域观察到神经元和血管细胞的长期存活、再生活动以及新生成的神经元细胞，人们推测血管生成对于包括神经发生和轴突生长在内的大脑恢复和修复过程至关重要。
缺血性卒中再灌注治疗窗口的不断延长，以及卒中症状发作后 24小时后迟发性再通的病例报道增多，提示在缺血性卒中的慢性期迟发性再通可能对某些患者有效。
如果血流最终通过再灌注干预恢复，神经功能障碍的缺血组织可能会恢复。延迟再灌注也可能改善神经新生和血管生成所能使功能恢复的神经血管生态。需要进一步的研究来确定梗死核心、缺血和缺血半暗带动力学在缺血性脑卒中延迟再灌注干预结果中的作用。
目前认为缺血半暗带的缺血带从外向内依次是良性缺血区、缺血半暗带区、梗死核心区。良性缺血区是功能可自行恢复的区域，即使缺乏再灌注，也不会发生脑梗死。缺血半暗带区需要积极有效的治疗，恢复灌注才能避免进展为不可逆梗死区。
脑血流量与脑血容量不匹配是急诊状态下快速评价缺血半暗带最简单、实用的方法，但「不匹配区」可能包括了「良性缺血区」，目前区分良性缺血区与半暗带区尚有难度。
侧支循环是决定脑卒中后最终梗死体积和缺血半暗带面积的主要因素。侧支循环代偿良好的患者，低灌注区域小，缺血半暗带存活时间长。目前，侧支循环的评估与干预已成为国内外脑血管病领域的关注焦点和研究热点。
按照不同血流代偿途径，脑侧支循环可以分成三级循环途径。一级侧支循环指通过 Willis 环的血流代偿 ；二级侧支循环指通过眼动脉、软脑膜吻合支及其他相对较小的侧支与侧支吻合支之间实现的血流代偿；三级侧支循环属于新生血管即毛细血管，部分病例在缺血后一段时间才可形成。
对考虑接受静脉溶栓、静脉—动脉桥接血管再通治疗或单独血管内治疗的急性缺血性卒中患者进行侧支循环的评价，对其预后具有显著的预测价值。
尽管目前有多种无创性影像学方法可在上述治疗前完成侧支循环的评价，关于是否应将侧支循环状态作为上述急性期血管再通治疗前的常规影像学评价指标仍未明确；在治疗前进行侧支循环的评价是否会延迟治疗，以及是否可以通过基线的侧支循环状态指导临床决策，仍需前瞻性的研究证实。
毫无疑问，缺血半暗带仍将是近期缺血性脑卒中研究和临床实践的主要靶点。多模态脑成像技术的发展为临床再灌注治疗提供了指导。缺血半暗带的细胞和分子水平研究为缺血性脑卒中的细胞干预途径提供了思路和方向。高分辨率的代谢神经成像技术需要发展，以更加精确地识别缺血半暗带。
进一步了解缺血半暗带的代谢、细胞/分子动力学和细胞死亡途径，寻找更高效、安全的细胞干预方法以保护和逆转缺血半暗带仍是努力的方向之一，脑血管和细胞联合干预的方法有待进一步探索。
长期存活的神经元和血管细胞、侧支循环的改善，提示人们寻找缺血半暗带以外的治疗靶点，可能最终颠覆人们对以缺血半暗带为治疗焦点的传统认识，并带来对缺血性脑卒中治疗的彻底变革。
策划 | 陈文筱
投稿 | sakura_82475@tom.com