【百年院庆】南开大学汪清民课题组Green Chemistry：可见光介导的三组分Minisci反应合成杂芳基乙醇
导语
芳基乙醇和氮杂芳环骨架广泛存在于天然产物和药物分子中，发展杂芳基乙醇的合成方法具有重要的意义。近日，南开大学汪清民教授课题组在这一领域取得突破，在光催化条件下，通过氮杂芳环、烯烃和水的三组分Minisci反应来合成杂芳基乙醇化合物，相关研究成果发表于Green Chemistry（DOI: 10.1039/d1gc02807c）。
汪清民课题组简介
南开大学汪清民课题组隶属于南开大学元素有机化学国家重点实验室和化学学院及天津化学化工协同创新中心。目前课题组拥有老师和研究生20多人。课题组目前开展的研究工作包括：天然源农药的分离、鉴定、全合成及结构改造；新型高效的绿色化学农药的分子设计、合成、生物活性及构效关系；天然产物全合成及杂环分子骨架高效构筑；环境友好的绿色合成反应。先后在J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、Sci Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Green Chem.、Org. Lett.等杂志上发表论文200余篇。
前沿科研成果
可见光介导的三组分Minisci反应合成杂芳基乙醇
氮杂芳环广泛存在于天然产物、药物分子、有机材料及配体中。通过选择性碳氢键官能团化的方式对氮杂芳环进行后期修饰具有重要意义。在酸性和氧化条件下，烷基自由基对氮杂芳环的加成反应，即Minisci反应，提供了一种很高效地合成烷基取代的氮杂芳环的方法。基于此，汪清民课题组发展了分别使用二级胺（Org. Lett. 2018, 20, 5661–5665.）、卤代烷烃（Chem. Sci. 2019, 10, 976–982; J. Org. Chem. 2019, 84, 16245−16253.）、羰基化合物（Sci. Adv. 2019, 5: eaax9955.）、醇（J. Org. Chem. 2019, 84, 7532−7540.）、有机硅（Org. Chem. Front., 2019, 6, 2902–2906.）、烷基硼酸（Green Chem. 2021, 23, 302−306; Chem. Commun., 2020, 56, 12652−12655.）、烷基二氢吡啶（Green Chem. 2020, 22, 5599–5604.）和羧酸酯（Org. Lett. 2019, 21, 5728; Chem. Commun. 2020, 56, 11673–11676.）做自由基前体的Minisci反应。考略到芳基乙醇骨架广泛存在于天然产物和药物分子中（图 1A），作者希望通过Minisci反应合成杂芳基乙醇类化合物。但是氮杂芳环与烷基醇的Minisci反应往往得到杂芳基苄醇类化合物，这主要是由于在Minisci反应中产生的亲电性自由基倾向于攫取氧邻位的氢原子得到α-氧自由基（图 1B）。受最近几年报道的烯烃在光催化体系下被氧化为正离子自由基，进而被亲核试剂捕获产生烷基自由基这一过程的启发，作者设想，在光催化的Minisci反应条件下，烯烃被氧化为正离子自由基，其被水捕获后得到的烷基自由基再与氮杂芳环加成就应该能得到杂芳基乙醇类化合物。在本文中作者报道了一种光催化的氮杂芳环、烯烃和水的三组分Minisci反应来合成杂芳基乙醇化合物的方法（图 1C）。该反应有着广泛的底物适用范围和官能团兼容性，这为杂芳基乙醇骨架结构的合成提供了一种非常便利的方法。
图1. 杂芳基乙醇的合成
（来源：Green Chemistry）
作者用4-甲基喹啉（1）和环己烯（2）作为模板底物对反应的条件进行优化（表1）。令作者高兴的是，当使用Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6作为光催化剂，K2S2O8作为氧化剂，二甲基亚砜/水混合作为反应溶剂时，反应能以94%的核磁收率得到目标产物3（entry 4）。该反应具有很好的立体选择性，作者以大于20:1的比例得到反式构型的产物。当使用其他的光催化剂时，反应的产率大大降低（entries 1-3）。随后作者对其他的过硫酸盐进行筛选，发现Na2S2O8和(NH4)2S2O8做氧化剂时，分别以87%和88%的收率得到目标产物3（entries 5 and 6）；当使用氧气做氧化剂时，该反应不能发生（entry 7）。最后作者进一步做了控制实验，该反应在没有氧化剂、没有光催化剂或没有光照的条件下均不能发生（entries 8-10）。至此作者得到最优的反应条件：Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6作为光催化剂，K2S2O8作为氧化剂，二甲基亚砜:水（6:1）作为反应溶剂。
表1. 反应条件的筛选a
a反应条件：X-1（0.2 mmol），X-2（0.6 mmol），光催化剂（0.002 mmol），氧化剂（0.4 mmol），水（333 μL）溶于反应溶剂（2 mL）中，用36 W蓝光LED灯照射24 h，反应产率使用1H核磁谱图测出，选取二溴甲烷作为内标。b光催化剂（0.01 mmol）。c分离收率。d无光照。
（来源：Green Chemistry）
在得到最优化反应条件后，作者首先对氮杂芳环的底物适用范围进行考察（表2)，对于氮杂芳环底物，该反应发生在芳环最缺电子的位置。该反应有着良好的底物适用范围和官能团兼容性，能够以中等到良好的收率得到杂芳基乙醇类产物。喹啉上连有吸电子基和供电子基均能以良好的收率得到芳基乙醇产物（3-9）。值得注意的是，对于喹啉和3-甲氧基喹啉底物，该反应只得到C2位烷基化的产物，这可能是由于羟基与喹啉的氮原子之间的氢键作用引起的。随后作者对异喹啉类底物进行考察，异喹啉上连有吸电子基和供电子基取代基均能以良好的收率得到芳基乙醇产物（10-16）。菲啶能够以50%的收率得到芳基乙醇产物（17）；该反应对于吡啶也能够适用，4-苯基吡啶能够以41%的收率得到单烷基化的产物（18）。除这些氮杂芳环外，该反应对于苯并噻唑（19和20）、嘧啶（21-23）、咪唑并[1,2-b]哒嗪（24）等氮杂芳环也能适用。随后作者将该反应应用在了杀真菌剂喹氧灵的后期官能团化中，以47%的收率得到后期烷基化的产物25。
随后，作者对烯烃的底物适用范围进行考察（表2）。对于环状烯烃，环戊烯能够以51%的收率得到烷基化产物（26）；降冰片烯能够以46%的收率得到目标产物（27）。反应均有很好的立体选择性，产物中芳环与羟基以处于环烃的异侧为主，dr值大于20:1。对于链状烯烃，四甲基乙烯能够以35%的收率得到目标产物（28）。该反应对于普通端烯不能够适用，可能是由于普通端烯很难被氧化成正离子自由基。但是该反应对于乙烯基醚能够适用，如乙烯基正丁基醚能够以83%的收率得到目标产物（29），主要是由于杂原子的引入使得烯烃双键更容易被氧化为正离子自由基。值得注意的是，3-甲基-3-丁烯-1-醇能够发生烯烃分子内环化再发生杂芳基化反应，以71%的收率得到目标产物（30）。
表2. 底物的适用范围a
a反应条件：氮杂芳环（0.2 mmol），烯烃（0.6 mmol），光催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6（0.002 mmol），K2S2O8（0.4 mmol），水（333 μL）溶于二甲基亚砜（2 mL）中，用36 W蓝光LED灯照射24 h。b48 h。
（来源：Green Chemistry）
在探索了反应的底物适用范围和反应的应用性后，作者对反应的机理进行研究（图2）。首先作者做了自由基抑制实验，当作者加入2.5当量的自由基捕获剂TEMPO、BHT或1,2-二苯乙烯时，该反应被完全抑制，同时在高分辨质谱中检测到烷基自由基被TEMPO捕获的产物（31）。这些实验证明了该反应经历自由基的历程（图2a）。自由基的光开关实验表明该反应在没有光照的条件下也能进行，这说明该反应存在链式反应的过程（图2b）。
图2. 机理实验
（来源：Green Chemistry）
基于以上的机理实验，作者提出了一个可能的反应机理（图3）。光催化剂Ir3+在光照下产生激发态的光催化剂Ir*3+，过硫酸盐氧化激发态的光催化剂Ir*3+得到Ir4+同时产生一分子SO4-·，SO4-·氧化烯烃得到烯烃正离子自由基中间体A，中间体A被一分子水捕获得到烷基自由基中间体B，中间体B进攻氮杂芳环得到中间体C。中间体C再被四价的光催化剂Ir4+氧化得到最终烷基化产物，同时光催化剂由四价回到三价完成整个光催化循环。另外，中间体C也会被过硫酸盐氧化芳构化得到最终产物，同时产生一分子SO4-·继续参与循环，因此反应引发后没有光照也能进行。
图3. 建议的反应机理
（来源：Green Chemistry）
总结：
作者报道了一种光催化下氮杂芳环、烯烃和水的三组分Minisci反应合成杂芳基乙醇的方法。该反应有着广泛的底物适用范围和官能团兼容性，这为芳基乙醇骨架结构的合成提供了一种非常便利的方法。相比较于传统的Minisci反应在氮杂芳环上引入烷基，该反应展示了Minisci反应在合成具有生物活性骨架结构方面的应用潜力。
本篇工作通讯作者为南开大学的汪清民教授。南开大学博士研究生董建洋为该论文的第一作者，南开大学副教授刘玉秀博士和副研究员宋红健博士、硕士研究生岳福阳和刘建华对该工作的顺利进行也做出了重要贡献。上述研究工作得到了国家自然科学重点基金（21732002）的持续资助，谨献礼南开大学化学学科创建100周年。