指南共识 l 2018ETA指南：中枢性甲减的诊断和治疗（全文链接）** / 开普饭

CK注：原文发于@CK医学科普2019-04-06

指南共识 l 2018ETA指南：中枢性甲减的诊断和治疗（全文+链接）**

2018ETA指南

中枢性甲减的诊断和治疗

CK全文译本

Chen Kang

CK医学科普

2018.12-2019.04

全文快速链接：

全文内容目录：

摘要
简介
推荐小结
流行病学
病理生理
指南形成
风险人群
诊断
基因分析
管理和治疗

摘要

目的：

中枢性甲状腺功能减退症（Central hypothyroidism，CeH）是一种罕见的甲状腺功能减退症，其特征是垂体和/或下丘脑功能受损导致甲状腺刺激不足。由于其临床原因和背景，CeH在临床实践中代表了具有挑战性的临床情况，因为其难于依靠临床或生化参数进行非常精确的诊断和治疗。由于目前没有针对这种情况的专家共识或指导，专家工作组接受欧洲甲状腺协会（ETA）的委托，根据临床证据原则编写本文件。

研究设计：

工作组于2017年2月开始，经过：

仔细选择适当的参考资料（队列研究、病例报告、专家意见），
2017年ETA会议期间拿出初步意见并现场讨论，
以及几个修订轮次，形成一系列推荐建议，以支持CeH患者的诊断和管理。

结果：

由于这种罕见病症在不同年龄段具有特殊挑战，本指南的目标使用者涵盖了儿科和成人内分泌学家。专家们同意需要在所有年龄段识别和治疗明显的CeH，而对较轻形式的老年人（> 75岁）的治疗可能是不必要的。

结论：

尽管缺乏随机对照临床试验，但专家提供了34项建议，这些建议得到不同强度证据的支持，这些建议可以改善受影响患者的生活质量，并减少管理不善造成的代谢后果和激素紊乱。

简介

中枢性甲状腺功能减退症（CeH）是一种由于甲状腺激素（TSH）刺激不足而导致的甲状腺激素产生缺陷为特征的疾病，在这一疾病中甲状腺是潜在正常的。这种情况是垂体（继发性甲状腺功能减退症，secondary hypothyroidism）或下丘脑（三发性甲状腺功能减退症，tertiary hypothyroidism）的解剖学或功能性疾病导致的TSH分泌的各种改变。

促甲状腺素细胞的衰竭通常是多发性垂体激素缺乏症（multiple pituitary hormone deficiency，MPHD）的一部分，这是一种使CeH的诊断和临床管理复杂化的病症。先天性CeH在大约半数病例中可以是中度至重度，因此可以影响神经发育。在这些情况下，延迟治疗会导致不可逆的神经缺陷。临床更常见的是，诊断是通过生物化学方法进行的，并且血游离甲状腺素（FT4）浓度降低（如无法测定FT4，则游离甲状腺素指数FTI可以是有价值的替代参数）且TSH低或正常的每位患者均应作为疑似病例。目前TSH成为用于筛查甲状腺功能的一线指标被广泛接受，这是基于“TSH敏感的反馈策略”，而CeH是例外，并成为TSH假阴性结果的主要情况（即TSH即使正常，也不能排除CEH）。CeH可以显著影响所有年龄段的生活质量。因此，所有下丘脑 - 垂体疾病患者均需排除CeH。

推荐小结：

*儿科的建议；^成人的建议

推荐内容：

哪些患者有CeH风险？
如何诊断CeH？
何时以及如何进行遗传/基因分析？
如何管理和治疗CeH患者？

哪些患者有CeH风险？

建议1 * ^

推荐在筛查中发现的，血清FT4浓度低或TSH低或正常的每位检查者，均应考虑CeH的诊断。(推荐强度：1; 证据等级：∅∅∅○)

建议2 *

推荐在新生儿和存在先天性甲状腺功能减退症临床表现的儿童中，如筛查TSH水平低或正常，应考虑CeH的诊断。(推荐强度：1; 证据等级：∅∅∅∅)

建议3 * ^

建议对于血清FT4浓度较低且TSH轻度升高（<10 mU / L，或根据甲状腺功能减退状态TSH不合适地低于预期）的患者，应考虑CeHd的诊断。推荐力度：2; 证据等级：∅∅○○

建议4 *

推荐对所有患有CeH家族史和/或发育停滞（FTT，Fail to thrive）、发育迟缓、GH缺乏、青春期延迟或性早熟、或其他下丘脑 - 垂体缺陷/病变的儿童进行CeH筛查。（推荐强度：1; 证据等级：∅∅∅∅）

建议5 * ^

推荐在青少年或患有大睾丸的成年患者中排除由于IGSF1缺陷导致的CeH。（推荐强度：1;证据等级：∅∅∅○）

建议6 * ^

推荐对所有患有下丘脑 - 垂体病变/疾病、中度至重度头部创伤、中风，前颅照射，血色素沉着症或铁过载的个人或家族史的患者进行CeH筛查，特别是存在甲状腺功能减退症状时。（推荐强度：1；证据等级：∅∅∅○）

建议7 * ^

推荐对所有患有甲状腺功能减退表现，且伴有临床发现提示下丘脑 - 垂体疾病的情况（如高催乳素血症、肢端肥大症、尿崩症、反复头痛、视野缺损）、新生儿肌张力减退和/或黄疸延长，和/或先天性垂体功能减退症的表现（例如，睾丸未降伴小阴茎），以及发育迟缓的儿童。（推荐强度：1;证据等级：∅∅∅∅）

建议8 * ^

推荐在开始使用rhGH或雌激素治疗后，应对患有下丘脑/垂体疾病的患者评估CeH的发病情况。(推荐强度：1; 证据等级：∅∅∅○)

建议9 * ^

推荐在使用类视黄醇X受体（RXR）配体、伊匹单抗（ipilimumab）或其他检查点抑制剂、或米托坦(mitotane)治疗的患者中评估CeH的发生。（推荐强度：1; 证据等级：∅∅○○）

如何诊断CeH？

建议10 * ^

推荐联合检测血清FT4和TSH，以评估CeH是否存在。（推荐强度：1;证据等级：∅∅∅∅）

建议11 * ^

推荐血清FT4浓度低于正常下限并同时有不适当低/正常TSH水平时，至少两次单独测定确认，并排除表3中报告的条件后，确诊CeH。（推荐强度：1; 证据等级：∅∅∅○）

表3 以下生化特征条件可能导致错误的CeH诊断

（诊断CeH需排除的临床情况）

建议12 * ^

孤立发现的低FT3或总T3浓度不能提示CeH，而通常是非甲状腺疾病或脱碘缺陷（例如，SBP2基因缺陷）的表现。（推荐强度：1;证据等级：∅∅○○）

建议13 * ^

在接受下丘脑 - 垂体疾病随访的患者中，应在儿童时期至少每年监测一次FT4和TSH，并在以后逐年监测，我们建议在血清FT4降至正常范围的下四分位时，无论TSH低或正常，应考虑CeH诊断，特别是当FT4的降低幅度>先前值的20％时（前提是相同的测定法测量）。(推荐力度：2;证据等级：∅○○○)

建议14 * ^

建议程度较轻的（mild）CeH（临界低FT4不有TSH不适当降低）应该结合其他表现才能诊断；这些表现总结于表4中（在不同的临床情况下，这些检测相关应用和重要性可能有所不同）。（推荐力度：2; 证据等级：∅○○○）

表4 支持CeH诊断的临床发现或试验

a: TSHI参考范围 ±2SD：2.7 ± 0.676

何时以及如何进行遗传/基因分析？

建议15 * ^

推荐在先天性病例、儿童期发病的CeH、或任何年龄无法解释的CeH、或临床上支持诊断孤立性轻度形式的CeH （临界低FT4）的情况下进行基因分析。（推荐强度：1；证据等级：∅∅○○）

建议16 * ^

在先证病例（index cases）中，推荐通过表型驱动的直接测序途径，或使用一组候选基因的NGS进行遗传分析（参见表1）。（推荐强度：1;证据等级：∅∅○○）

表1 遗传形式的中枢性甲状腺功能减退症（CeH）的

候选基因和相关表型

建议17 * ^

建议在候选基因分析为阴性的散发性或家族性CeH病例中考虑WES/WGS/CGH检测。(推荐力度：2; 证据等级：∅○○○)

建议18 * ^

当发现候选基因的致病突变时，我们推荐将遗传分析扩展到所有一级亲属，进行（早期）CeH诊断或揭示携带者状态。（推荐强度：1;证据等级：∅∅∅○）

如何管理和治疗CeH患者？

建议19 * ^

推荐将L-T4作为CeH的一线治疗药物。（推荐强度：1;证据等级：∅∅∅∅）

建议20 * ^

在CeH患者中，推荐仅在获得皮质醇正常分泌的证据后，开始L-T4替代治疗。如果不能排除中枢性肾上腺皮质功能不全共存，则必须在糖皮质激素治疗后开始甲状腺置换，以防止可能诱发肾上腺危象。（推荐强度：1;证据等级：∅∅∅∅）

建议21 *

在先天性和严重形式的CeH（例如，TSHβ突变）中，推荐尽快起始L-T4治疗（最佳在出生后2周内），剂量同原发性先天性甲状腺功能减退症（10-12μg/ kg体重/天），以便迅速将血清FT4水平恢复到正常范围，并尽快调整至佳治疗（剂量）。(推荐强度：1;证据等级：∅∅∅∅)

建议22 *

在较轻形式的先天性CeH中，建议以较低的L-T4剂量（5-10μg/ kg体重/天）开始替代治疗，以避免过度治疗的风险。(推荐力度：2;证据等级：∅○○○)

建议23 *

在儿童期或青春期诊断的CeH形式中，推荐L-T4治疗的起始剂量为3.0-5.0或2.0-2.4μg/ kg体重/天。（推荐强度：1;证据等级：∅∅○○）

建议24 ^

在成人CeH患者中，推荐根据年龄和体重决定L-T4起始治疗剂量：

年龄小于60岁的患者为1.21-1.6μg/ kg体重/天
60岁以上成人或伴有心脏病的较年轻患者1.0-1.2ug/kg体重/d

(推荐强度：1; 证据等级：∅∅○○)

建议25 ^

与原发病一样，推荐在75岁以上的老年患的较轻形式的CeH中避免治疗（FT4浓度在正常范围的下限内）。（推荐强度：1; 证据等级：∅∅○○）

建议26 * ^

对于CeH患者，推荐在起始L-T4替代后6-8周检测FT4和TSH，以明确替代治疗的充分性，抽血应在清晨L-T4服药前或服药至少4小时后。推荐替代治疗应将FT4维持在正常范围的中值以上。（推荐强度：1;证据等级：∅∅∅○）

建议27 * ^

对于基线（未治疗）TSH值高于正常范围的下限的患者，替代治疗可使TSH降低，血TSH低也表明替代充足。在基线TSH值已经低（低于正常下限）的CeH病例，TSH检测（对调整药物）无用。（推荐强度：1;证据等级：∅∅○○）

建议28 *

一旦达到足够的甲状腺替代，推荐儿科CeH患者根据年龄相关的参考范围监测和维持血FT4浓度，并且随访方式同原发性甲状腺功能减退症儿童。（推荐强度：1;证据等级：∅∅∅○）

建议29 ^

一旦达到充足的甲状腺替代，推荐成人CeH患者每年监测FT4。（推荐强度：1;证据等级：∅∅∅○）

建议30 * ^

推荐在怀疑CeH患者替代不足或过度时，应检测TSH和/或T3（总T3或游离T3）。（推荐强度：1;证据等级：∅∅○○）

建议31 * ^

当血清FT4浓度低于或接近正常范围的下限时，我们推荐需考虑到CeH患者甲状腺替代不足，尤其出现血TSH> 1.0 mU/L以及多种和持续性甲状腺功能减退症状。(推荐强度：1;证据等级：∅∅○○)

建议32 * ^

在CeH患者中，推荐在下列情况下考虑上调L-T4剂量：

婴儿和儿童的精神运动和认知发展迟缓;
开始GH替代治疗;
开始雌激素替代治疗或口服避孕药;
青春期发育;
控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation ）;
妊娠;
体重增加;
影响L-T4吸收或甲状腺激素代谢的治疗方法；

在这些情况下，应在上调LT4剂量后4-6周检测TSH和FT4，以评估替代的充分性。(推荐强度：1; 证据等级：∅∅○○)

建议33 ^

推荐在老年CeH患者中降低L-T4剂量，特别是伴有相关的心血管疾病的患者；以及女性分娩后、或绝经后、或减重后，或建议31中列出的伴随治疗情况停止之后。

在这些情况下，应在调整剂量后4-6周检测TSH和FT4，以评估替代的充分性。（推荐强度：1;证据等级：∅∅○○）

建议34 * ^

推荐当CeH患者血清FT4浓度高于或接近正常上限时（如果在抽血后服用L-T4），应考虑L-T4治疗过度，特别出现余甲状腺毒症相关的临床表现，或T3浓度升高。(推荐强度：1;证据等级：∅∅○○)

流行病学

CeH最常见于散发性甲状腺功能减退症。所有年龄段的患者都有可能出现，尽管最近发现了X连锁遗传形式的CeH，但没有证据表明某种性别在发病上占优势。在一般成人或新生儿群体中，CeH的患病率估计为1:16,000至约1:100,000。目前已报告患病率差异很大，可能取决于几个因素，包括种族，但也取决于诊断策略的敏感性差异。

病理生理

CeH发病的可能机制涉及下丘脑和垂体，但在一些仍未病例中仍无法确定。遗传是新生儿和婴儿中CeH的主要原因（表1），而基因突变也可能是CeH在儿童时期或更晚直至成年期延迟发生的潜在原因。下丘脑/垂体区域的膨胀性生长的病变是获得性CeH的主要原因。然而，头部创伤、血管意外、自身免疫、血色素沉着症或铁超负荷，以及几种医源性机制占了大量的CeH病例。CeH的原因总结在表2中。

表1 遗传形式的中枢性甲状腺功能减退症（CeH）的

候选基因和相关表型

表2 CeH的原因

CeH的病理机制是：

（a）甲状腺激素受体刺激受损或甲状腺激素反馈设定点改变（例如，TRH耐药或TBL1X突变）;

（b）促甲状腺激素的垂体储备减少（例如，TSHβ突变或甲状腺激素不足）;

（c）分泌的TSH分子的内在生物活性差。

指南形成

形成途径

由于其起源和整个临床背景，CeH代表临床实践中的具挑战性的情况。由于目前尚无专家共识或针对此病症的指导意见，于2016年底，欧洲甲状腺协会（ETA）执行委员会成立了一个工作组，负责起草CeH诊断和管理的临床实践指南。确定了一名主席（LP）并选出了另外7名成员（GB，UF-D。，EF，DM，NS，PT），随后根据他们在该领域的临床专业知识，由ETA指导委员会和执行委员会批准。另外三名专家（M.B.，M.D.，A.G.），包括两名欧洲儿科内分泌学会（ESPE）专家，被选中为ETA工作组提供进一步的支持。特别工作组的成员宣布没有利益冲突，并且在没有任何财政支持的情况下工作。小组建议的指南草案于2018年3月底发布，并在ETA网站的“仅限成员”部分发布，为期4周，以接收意见。

评估体系和建议评级

截至2018年2月，通过搜索PubMed，使用术语“中枢性甲状腺功能减退症”，“继发性甲状腺功能减退症”和“三发甲状腺功能减退症”，对相关文章进行了系统的文献回顾。范围还包括病例记录以及相关文章和教科书的参考文献。专责小组对文献进行了批判性评估，并确定了有关CeH的高质量研究。研究设计、结果的质量和一致性，以及用于评估CeH治疗效果的统计分析都经过仔细考虑。只有1项随机对照试验（RCT）可用，很少有报告符合既定标准。还审议了回顾性研究和专家意见。因此，本文件应被视为临床内分泌学家的“专家指导”。工作组根据GRADE系统评估了建议。每个陈述的强度被分类为强（1，推荐）或弱（2，建议），取决于临床意义和赞成该陈述的意见的权重。强烈推荐是临床上重要的最佳实践，应在大多数情况下应用于大多数患者。相反，临床医生也应考虑少数的言论观点，这些仅适用于某些患者或在某些情况下适用最佳做法。关于声明各方面的文献质量评分如下：∅○○○=质量非常低（案例报告，专家意见）; ∅∅○○=低质量（案例系列，案例报告，专家意见）; ∅∅∅○=中等质量（干预RCT或大型观察性研究），∅∅∅∅=高质量（RCT证据/荟萃分析）。在适当的情况下，根据在原发性甲状腺功能减退症中进行的研究，对某些建议的证据水平进行了升级。然后根据AGREE II文书验证案文和建议。

风险人群

哪些患者存在CeH的风险或

CeH的人群筛查范围

在血FT4低于正常，且伴有不适当TSH降低的所有患者，应怀疑到CeH。需要重点关注的是，甲状腺激素水平在儿童期显著变化，成人参考区间并不普遍适用于儿童。建立TSH和FT4的参考区间对于CeH的诊断至关重要，因为其参考范围可能受年龄、性别、碘营养和种族的影响。CeH的表现类似于原发性甲状腺功能减退症，但可以被共存的（MPHD，multiple pituitary hormone deficiency）掩盖。因此，在所有患有下丘脑 - 垂体疾病的个人或家族病史的病例、或有下丘脑 - 垂体病变表现的病例中，需要怀疑并排除CeH。对于与特定临床表型相关的甲状腺功能减退症表现，例如大睾丸，或MRI上有特定神经系统表现或脑缺陷的患者，也应排除遗传性CeH（见表1,2；建议1-7）。

*儿科的建议；^成人的建议

建议1 * ^

推荐在筛查中发现的，血清FT4浓度低或TSH低或正常的每位检查者，均应考虑CeH的诊断。(推荐强度：1; 证据等级：∅∅∅○)

建议2 *

推荐在新生儿和存在先天性甲状腺功能减退症临床表现的儿童中，如筛查TSH水平低或正常，应考虑CeH的诊断。(推荐强度：1; 证据等级：∅∅∅∅)

建议3 * ^

建议4 *

推荐对所有患有CeH家族史和/或发育停滞（FTT，Failure to thrive）、发育迟缓、GH缺乏、青春期延迟或性早熟、或其他下丘脑 - 垂体缺陷/病变的儿童进行CeH筛查。（推荐强度：1; 证据等级：∅∅∅∅）

建议5 * ^

推荐在青少年或患有大睾丸的成年患者中排除由于IGSF1缺陷导致的CeH。（推荐强度：1;证据等级：∅∅∅○）

建议6 * ^

建议7 * ^

可遗传的CeH

由于下一代测序（next generation sequencing，NGS）的应用，最近可遗传形式的孤立CeH或CPHDs的候选基因的数量已经得到扩展。候选基因缺陷的具体表现总结在表1中。

表1 遗传形式的中枢性甲状腺功能减退症（CeH）的

候选基因和相关表型

由于双等位基因TSHβ突变所致的可遗传形式的CeH与严重的新生儿发病相关，并且以先天性原发性甲状腺功能减退症的典型表现为特征（例如，黄疸、巨舌症、哭声嘶哑、发育停滞（Failure to thrive，FTT）和延迟生长、脐疝、张力减退）。如果在出生后几周内未经治疗，这些患者会发生与严重原发性先天性甲状腺功能减退症患者相当的克汀病。因此，必须对所有先天性甲状腺功能减退症和TSH浓度不适合的婴儿进行CeH排查。

迄今为止，由于TRHR基因中的双等位基因突变导致的TRH作用缺陷，已在少数家族中描述。虽然已报告了1名女性新生儿黄疸延长，但即使完全TRH抵抗也不会导致严重的新生儿甲状腺功能减退。4名患有双等位基因TRHR突变的先证者中有3名在儿童时期因为生长迟缓伴有嗜睡和疲劳、或超重而被诊断出来。而另一人是妊娠妇女在进行基因检测发现完全TRH不敏感。TRH（刺激）试验下，TSH和PRL反应减弱表明TRHR受累，但当TRHR功能未完全中断时也报告有正常反应。有趣的是，在1例家系中有据报道杂合子亲属患有高促甲状腺素（hyperthyrotropinemia）。

免疫球蛋白超家族成员1基因（Immunoglobulin superfamily member 1 gene，IGSF1）缺陷是最近描述的X连锁（遗传形式）综合征的分子原因，表现包括轻度至中度CeH。在这种情况下，CeH与睾丸异常生长相关，导致成人大睾丸（+ 2.0 SDS），但有青春期延迟和低PRL的倾向，少数情况可以出现可逆的生长激素（GH）缺乏。一些女性携带者也可以表现出CeH。最近的数据表明IGSF1是先天性CeH中最常受累的基因。

TBL1X的突变是导致CeH的X连锁（遗传形式）原因的第二个原因。TBL1X，转导蛋白样蛋白1（transducin-like protein 1），是核受体辅阻遏物（NCoR，the nuclear receptor corepressor ）-维甲酸和甲状腺激素受体沉默介质（silencing mediator for retinoid and thyroid hormone receptors，SMRT）复合物的必需亚基，该复合物是主要的甲状腺激素受体辅抑制因子，参与T3调节的基因表达。除了CeH，许多患者表现出听力损失。

编码调节垂体发育的转录因子的基因突变是可遗传性MPHDs的主要原因。在这些病例中，CeH可以在出生时存在，但也可以延迟出现。它与新生儿死亡风险增加有关，也可能与各种合并的表现有关，包括低血糖、生长和发育迟缓，以及垂体外异常（如典型的颅面或脑MRI缺陷）（表1）。在新生儿筛查和随后的先天性MPHD早期诊断中，对CeH的认识可以预危及生命的肾上腺危象的发生。最常见的与MPHD相关的突变发生在PROP1中。

获得性CeH形式

除了典型的下丘脑 - 垂体疾病（扩张性病变、下丘脑或垂体外科手术、颅内照射或炎症机制）外，所有患有中度至重度颅脑创伤或血管意外的患者均可能导致获得性CeH（见表2）。

表2 CeH的原因

在用重组人生长激素（rhGH）或雌激素（建议8）以及接受特定药物的替代疗法开始后，垂体病变患者应排除CeH进展（加重）的可能性（建议9），特别是维甲酸类（rexinoids，如贝沙罗汀bexarotene，一种类视黄醇X受体的激动剂，被批准用于临床，主要用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤）或米托坦（mitotane，据报道对促甲状腺素产生毒性作用）。其他几种药物（如糖皮质激素、抗癫痫药、生长抑素）具有短暂或有争议的TSH抑制作用（见表3）。在大多数获得性CeH的患者中，甲状腺功能减退状态为轻度至中度，因为垂体TSH储备很少完全耗尽。

表3 以下生化特征条件可能导致错误的CeH诊断

（诊断CeH需排除的临床情况）

*儿科的建议；^成人的建议

建议8 * ^

推荐在开始使用rhGH或雌激素治疗后，应对患有下丘脑/垂体疾病的患者评估CeH的发病情况。(推荐强度：1; 证据等级：∅∅∅○)

建议9 * ^

诊断

如何诊断CeH

CeH通常通过联合检测血清TSH和FT4，在生化上进行诊断（图1）。典型的CeH最常表现为低FT4伴有低或正常TSH浓度。然而，一些主要在下丘脑缺陷的CeH患者可具有高血清免疫反应性TSH浓度，但缺乏完整的生物活性。在这些病例中，TSH升高与亚临床或轻度原发性甲减所见类似，可能导致误诊。低FT4和不适当降低的TSH组合，应在两次单独的测定中确认，并在排除可能导致误诊的几个条件（表3）后确认。特别是，孤立表现为低FT3，常表明非甲状腺疾病或脱碘酶缺陷而不是CeH。

图1 CeH诊断和管理流程图。

MRI, 磁共振成像；CeH, 中枢性甲状腺功能减退症；MPHD, 多发性垂体激素缺陷；ES, 空蝶鞍；PSI, 垂体柄中断；PID, 垂体浸润性疾病；TBI, 创伤性脑损伤；VA, 血管意外；IO, 铁超负荷或血色素沉着症；rhGH, 重组人生长激素；COS, 控制的卵巢刺激。

a. 确认FT4较低且TSH不适当降低, 并排除表3中的情况.

b. 详见表1。

c. 有关详细信息, 请参阅表4。

在没有任何技术问题或干扰的情况下，低FT4和不适当低或正常TSH的发现可以准确地描述典型形式的CeH诊断，但在诊断较轻的缺陷时，其FT4浓度仍可在正常范围内（轻度或隐匿CeH），因此诊断仍然存在问题。由于轻度甲状腺功能减退可能与生理机能下降、代谢下降以及儿童生长速度降低有关，因此可以通过一些额外的检测来支持轻度CeH患者的诊断[边缘性降低的FT4] （表4）。特别是在接受下丘脑/垂体疾病随访的患者中，当血清FT4从较高值降至正常范围的较低四分位数时，应考虑诊断为轻度形式的CeH，特别是当FT4降低超过>20％前值时、尽管TSH较低或正常（假设检测是在同一实验室，用同一检测方法）。在这样的背景下，一个英国小组提出了基于大参考人群中、循环FT4和TSH浓度之间的生理对数-线性关系，以计算TSH指数（a TSH index），另外，最近巴西小组提出超声心动图参数。表4中报告的试验和结果的应用，取决于不同的临床情况和当地法规（建议10-14）。在某些情况下，确定实验生物学检测中循环TSH的生物学和免疫学活性之间的比例也可能提供诊断支持。

表4 支持CeH诊断的临床发现或试验

a: TSHI参考范围 ±2SD：2.7 ± 0.676

建议10 * ^

推荐联合检测血清FT4和TSH，以评估CeH是否存在。（推荐强度：1;证据等级：∅∅∅∅）

建议11 * ^

建议12 * ^

孤立发现的低FT3或总T3浓度不能提示CeH，而通常是非甲状腺疾病或脱碘缺陷（例如，SBP2基因缺陷）的表现。（推荐强度：1;证据等级：∅∅○○）

建议13 * ^

建议14 * ^

此外，专责小组同意，可以考虑进行3个月以上的甲状腺素治疗试验，以验证其有益效果，并支持在不能解释的甲减表现的换这种诊断轻度CeH（临界低FT4）。

基因分析

何时以及如何进行基因分析或遗传分析？

遗传（基因）分析应该在先天性或家族性病例、以及儿童时期或在任何年龄出现无法解释的病情的情况下进行（图1）。基因检测也可以帮助支持特发性轻度CeH（临界低FT4）的诊断。在特定病例中，遗传分析应通过表型驱动方法后的直接测序，或使用一组候选基因进行NGS分析（见表1）。重要的是，可以在具有阴性候选基因分析的CeH的散发性或家族性病例中，考虑全外显子组或基因组测序（WES或WGS）和/或比较基因组杂交（CGH）阵列。当发现候选基因的致病突变时，遗传分析应扩展到所有一级亲属进行CeH诊断或揭示携带者状态（建议15-18）。

建议15 * ^

建议16 * ^

建议17 * ^

建议在候选基因分析为阴性的散发性或家族性CeH病例中考虑WES/WGS/CGH检测。(推荐力度：2; 证据等级：∅○○○)

建议18 * ^

管理和治疗

如何管理和治疗CeH患者

每当确诊CeH时，只有在获得保留有皮质醇分泌的证据或适当的氢化可的松替代后才能开始CeH替代治疗。因此，如果不能排除或尚未治疗共存的中枢性肾上腺皮质功能不全时，必须在类固醇治疗后开始甲状腺替代，以防止肾上腺危象可能出现，并且可以推迟对促皮质素功能的评估（建议19） 。然而，有症状性CeH新生儿和的婴儿不应延迟甲状腺激素的替代。

建议19 * ^

推荐将L-T4作为CeH的一线治疗药物。（推荐强度：1;证据等级：∅∅∅∅）

治疗CeH时，应恢复合适的血清甲状腺激素水平。由于唯一一项在CeH中比较标准左甲状腺素（L-T4）和L-T4 + L-T3联合治疗的试验并未证明该组合具有更好的疗效，因此建议L-T4单药治疗仍然是甲状腺功能减退症标准治疗方法（推荐20），符合美国甲状腺协会指南。根据ETA指南，在依从性好的L-T4治疗的甲状腺功能减退症患者，尽管达到足够的FT4浓度但仍持续有主诉时，可以考虑L-T4 + L-T3联合实验性治疗。在CeH中，TSH用于监测甲状腺激素状态是不可靠的，这种监测方法过度治疗的风险远远高于原发性甲状腺功能减退症。

建议20 * ^

在儿童和年轻人中，通常在开始治疗时建议起始完全替代剂量的L-T4。在先天性CeH中应尽快开始治疗（最佳在出生后2周内），剂量与原发性先天性甲状腺功能减退症相同，通常为较高剂量（10-12μg/ kg体重[bw] /天）L-T4治疗，目的是迅速将血清FT4浓度恢复到正常范围，并尽快确保最佳神经发育。在较轻的先天性CeH形式中，也可以考虑使用较低的L-T4剂量（5-10μg/kg体重/天）开始治疗，并应避免过度治疗的风险（建议21,22）。

建议21 *

建议22 *

在较轻形式的先天性CeH中，建议以较低的L-T4剂量（5-10μg/ kg体重/天）开始替代治疗，以避免过度治疗的风险。(推荐力度：2;证据等级：∅○○○)

与原发性甲状腺功能减退症一样，年龄较小的CeH患者需要的剂量高于年龄较大者。在儿童中，据报道L-T4治疗可促进生长速度的加速，从而达到目标身高。在向成人过渡期间需要逐渐降低剂量。实际上，L-T4每日平均剂量为1.2-1.6μg/kg体重/天，被认为在大多数成年CeH患者是足够的，主要目的是获得更合适的代谢特征。在老年人或患有长期甲状腺功能减退症的患者中，主要由于伴随的心脏疾病而存在不良反应的风险，L-T4治疗可以以较低的每日剂量起始，然后在接下来的几周或几个月内逐渐增加至1.0 -1.2μg/ kg体重/天（建议23,24）。在75岁以上的老年患者中，表现较轻的CeH（FT4浓度在正常范围的下限内）的治疗可能是不必要的（建议25）。

建议23 *

在儿童期或青春期诊断的CeH形式中，推荐L-T4治疗的起始剂量为3.0-5.0或2.0-2.4μg/ kg体重/天。（推荐强度：1;证据等级：∅∅○○）

建议24 ^

在成人CeH患者中，推荐根据年龄和体重决定L-T4起始治疗剂量：

年龄小于60岁的患者为1.21-1.6μg/ kg体重/天
60岁以上成人或伴有心脏病的较年轻患者1.0-1.2ug/kg体重/d

(推荐强度：1; 证据等级：∅∅○○)

建议25 ^

与原发病一样，推荐在75岁以上的老年患的较轻形式的CeH中避免治疗（FT4浓度在正常范围的下限内）。（推荐强度：1; 证据等级：∅∅○○）

循环游离甲状腺激素浓度的测定对于监测CeH患者的L-T4治疗具有重要意义。应在L-T4给药前或至少4小时后采血。对于CeH，检测 FT4在替代治疗的评估中，比在原发性甲减中具有更重要的作用。一些研究小组报道，在大多数接受治疗的CeH患者中，正常范围上部（中线以上）的FT4浓度可能是一个合适的目标（建议26）。

建议26 * ^

在原发性甲状腺功能减退症中，通过血清TSH监测很容易调整L-T4替代，但该参数在CeH患者中具有不同的意义。特别是，在给予L-T4期间，大部分CeH患者的血清TSH浓度会被迅速抑制。一些研究小组还报告说，低TSH值更可能与CeH患者的充分替代相关。因此，高于正常下限的TSH值可能表明需要上调每日L-T4剂量。然而，TSH测定在TSH基线浓度已经降低的CEH患者中，作为治疗监测无效（建议27）。

建议27 * ^

一旦达到足够的甲状腺替代，CeH的儿科患者应根据年龄相关的参考范围接受FT4监测，并应像原发性甲状腺功能减退症患者一样进行监测。对成人CeH患者应每年监测FT4。专家建议，只有在怀疑替代不足或过度替代时才应检测TSH或T3（建议28-30）。

建议28 *

建议29 ^

一旦达到充足的甲状腺替代，推荐成人CeH患者每年监测FT4。（推荐强度：1;证据等级：∅∅∅○）

建议30 * ^

推荐在怀疑CeH患者替代不足或过度时，应检测TSH和/或T3（总T3或游离T3）。（推荐强度：1;证据等级：∅∅○○）

在先前所示的建议的基础上，血清FT4浓度低于或接近正常范围下限的CeH患者应怀疑替代不足，特别是如果血清TSH>1.0 mU/L和多种持续性甲减表现形式存在时（建议31）。有几种情况与通过不同机制增加的甲状腺激素需求有关。与原发性甲状腺功能减退症相比，由于rhGH的持续影响，这种需求增加的发生率更高。众所周知，雌激素治疗会影响甲状腺替代，当使用医学辅助生育治疗时更是如此，但这些影响在大多数患者中通常是短暂的。在怀孕期间，建议L-T4剂量增加25-50％，并且可能需要调高FT4目标浓度，至正常范围的上四分位数，以使甲状腺激素替代不足的胎儿风险降低。总之，建议32中列出的所有条件都应考虑调高L-T4治疗剂量。

建议31 * ^

建议32 * ^

在CeH患者中，推荐在下列情况下考虑上调L-T4剂量：

婴儿和儿童的精神运动和认知发展迟缓;
开始GH替代治疗;
开始雌激素替代治疗或口服避孕药;
青春期发育;
控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation ）;
妊娠;
体重增加;
影响L-T4吸收或甲状腺激素代谢的治疗方法；

在这些情况下，应在上调LT4剂量后4-6周检测TSH和FT4，以评估替代的充分性。(推荐强度：1; 证据等级：∅∅○○)

相反，与原发性甲状腺功能减退症一样，老年CeH患者应考虑降低L-T4剂量，特别是如果与心血管疾病相关；分娩后或绝经后，或建议31中列出的伴随治疗情况停止之后也应调低剂量（建议33）。对于血清FT4值高于或接近正常上限的CeH患者，应考虑L-T4过度治疗（前提是每次取血在L-T4服药前），特别是如果与临床甲状腺毒性表现相关，或T3浓度高（建议34）。

建议33 ^

在这些情况下，应在调整剂量后4-6周检测TSH和FT4，以评估替代的充分性。（推荐强度：1;证据等级：∅∅○○）

建议34 * ^

全文完，约14700字

陈康 于北京

2018.12-2019.04

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