免疫治疗1个疗程，靶病灶缩小一半: 特瑞普利单抗联合安罗替尼二线力挽狂澜，疗效PR
对于可手术的肝癌患者，外科治疗是获得长期生存最重要的手段。但肝癌术后易复发，易转移，对于不可手术切除的复发转移灶，需要全身治疗与局部治疗有效结合。目前免疫联合靶向，免疫联合免疫在肝癌的一二线都展开很多临床研究，且疗效显著。今天就给大家分享一例晚期术后复发一线仑伐替尼治疗失败的患者，二线使用国产PD-1单抗特瑞普利单抗（拓益）联合安罗替尼力挽狂澜，整体疗效部分缓解PR，其中淋巴结PR，腹膜转移灶及癌栓完全消失 ，希望可以给临床医生以及患者带来思考。
一、患者就诊过程及整体情况
基本情况
患者男，56岁，因2019-3体检时超声发现大小约10cm肝占位来我院就诊。无腹痛腹胀，无眼黄尿黄，无呕血黑便，无发热等。
既往史
无高血压、糖尿病、冠心病及其他慢性病史 ，无手术、外伤及输血史 ，有青霉素过敏史
个人史
无吸烟酗酒史
辅助检查
乙肝两对半：小三阳，HBV-DNA:3.15×10^5copies。
肿瘤指标：AFP:3250ng/ml，PVIKA：22432mAU/ml，肝肾功能、凝血功能均正常。
增强MRI：肝右后叶巨大占位（10.5×8.3cm）伴多发子灶；门静脉右支癌栓；下腔静脉周围淋巴结转移可能。
PET-CT：肝右后叶占位，FDG代谢升高，考虑原发性肝癌；门静脉右支受压伴癌栓形成。
病理检查：肝右叶肝细胞癌，粗梁型，III级，MVI=M2，伴子灶形成。
临床诊断
诊断原发性肝癌伴多发子灶和血管侵犯，门静脉癌栓，Child-Pugh A级， BCLC-C或IIIa期。
二、抗肿瘤治疗过程
1、手术切除
2019-4-10行右半肝切除+胆囊切除+右肾上腺及腹膜后淋巴结切除。
AFP下降为75ng/ml，PVIKA下降为45mAU/ml
2、TACE
2019-5-31在术后行TACE治疗一次
3、术后病情进展
2019-7-2复查上腹部CT提示：肝内近膈面包膜下斑片影，肝门区、肝胃间隙及腹膜后多发淋巴结肿大（4.4*6.5cm），包饶右肾动脉，侵犯下腔静脉。患者病情由IIIa期发展为IIIb期。CT下定位时发现射波刀无法覆盖所有淋巴结，建议患者外院行IMRT长程放疗。
肿瘤指标：AFP：25ng/ml，PVIKA：37mAU/ml，CA199：29U/L
4、一线治疗-仑伐替尼：
2019-7开始口服仑伐替尼（12mg/d）单药治疗。口服期间患者出现左颈部淋巴结进行性肿大伴腹痛。
5、病情进展
2019-7-24复查上腹CT提示：肝门及腹膜后多发淋巴结转移增大（最大8*7.3cm），右侧肾后间隙壁转移灶可能，右肾静脉及下腔静脉受侵可能。
肿瘤指标：AFP：25.3ng/ml，PVIKA：44mAU/ml，CA199：30U/L ，疗效评估为疾病进展（PD）
6、二线治疗-PD-1单抗联合安罗替尼
2019-8-1开始给予PD-1单抗（特瑞普利单抗240mg）+安罗替尼（10mg） 口服 1次/日 d1-14 q3w。治疗相关副反应：1级乏力。
1个疗程后患者淋巴结从8*7.3cm缩小至4*4cm，2个疗程后淋巴结从4*4cm缩小至2*2cm，4个疗程后淋巴结缩小至非常小，腹壁转移灶及癌栓消失，整体疗效评估为PR。
2019-7 2019-10 2020-1
三、病例讨论
IIIa期可手术切除的患者，手术在前，TACE在后！
对于肝癌患者来说，虽然近些年靶向和免疫进展较快，但手术切除仍是最为主要的根治性治疗手段，且能延长HCC 患者生存时间。所以一般只要符合手术适应证，就会把手术作为首选。这例患者初诊为原发性肝右后叶巨大占位，肿瘤负荷比较大，伴多发子灶和血管侵犯，门静脉癌栓，Child-Pugh A级，参照2019版《中国原发性肝癌诊疗规范（CNLC）》，临床分期属于IIIa期，根据肝癌临床分期治疗方案，可采用TACE、全身治疗、手术切除和放疗。该患者MVI=M2为高危复发风险的患者，既往两项随机对照研究证实对于可切除肝癌患者术后 TACE 治疗具有减少复发率、延长生存时间的效果 ，术前 TACE 并不能提高疗效。 所以最终该患者先行手术切除，术后行TACE治疗。于2019-4-10行全麻下性右半肝切除+胆囊切除+右肾上腺及腹膜后淋巴结切除术。术后 AFP下降为75ng/ml，PVIKA下降为45mAU/ml，可以看出手术效果还是十分显著的。肝癌合并MVI患者根治性切除术后，TACE治疗对大部分患者均有改善作用，但对多发性肝癌患者无明显改善作用。虽然该患者术前确诊为原发性肝细胞癌并伴有门静脉癌栓、血管侵犯，但恰好也是肝右后叶巨大占位伴多发子灶，TACE的疗效最终没有达到预期出现肝外腹膜转移，疾病发生进展。
山穷水尽后再现柳暗花明——一线仑伐替尼疾病进展后特瑞普利单抗联合安罗替尼显疗效！
该患者术后TACE出现肝外转移，进展为IIIb期为不可手术切除的晚期肝癌患者，根据最新的肝癌NCCN指南，对于不可切除的晚期肝癌患者，一线治疗的药物集中在索拉非尼、仑伐替尼及PD-L1单抗Atezolizumab（阿替利珠单抗）联合贝伐单抗。基于药物的可及性，患者使用了仑伐替尼一线治疗，但靶向单药疗效有限，该患者使用仑伐替尼治疗一个月后病情进展迅速。针对一线治疗进展后最新的肝癌NCCN指南推荐瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、索拉非尼、仑伐替尼以及PD-1单抗opdivo（O药）单药、keytruda(K药)或者O药联合CTLA-4单抗ipilimumab（依匹木单抗）二线治疗。患者面临2个选择，一是按照NCCN指南进行用药，二是入组PD-1单抗特瑞普利单抗联合安罗替尼二线治疗晚期肝癌的临床研究。其实特瑞普利单抗联合安罗替尼的临床试验设计也是基于目前免疫联合靶向在肝癌治疗中大放异彩，并取得不错的研究成果。比如Imbrave150研究中PD-L1单抗Atezolizumab联合贝伐单抗，KEYNOTE-524研究中，K药联合仑伐替尼在肝癌一线治疗中取得不错的疗效，且被FDA授予“突破性”疗法称号，除此之外，免疫联合免疫的双免疫思路在肝癌的二线治疗中也是开创先河，特别是Checkmate-040研究中opdivo（O药）+ipilimumab（Y药）二线治疗肝癌，ORR为31%，这些研究都标志着肝癌已经进入免疫2.0时代。肝癌的治疗不再是单药单枪匹马的时代，而是免疫联合的时代，所以君实生物基于此，开展了特瑞普利单抗联合安罗替尼用于晚期肝癌二线治疗的临床研究。特瑞普利单抗作为首个上市的国产PD-1单抗，无论与进口PD-1还是其他国产DP-1相比，更具价格优势。特瑞普利单抗不仅能阻断PD-1和配体结合，更能同时降低PD-1膜表面表达，增强T细胞自身活化功能，很多临床研究，比如POLARIS-01（CT-4）、POLARIS-02、POLARIS-03显示特瑞普利单抗在多个瘤种中的抗肿瘤疗效以及安全性。
安罗替尼，一个横跨多癌种的国产血管抑制剂，作为新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit 等激酶，与仑伐替尼相似，都具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。结果显示患者在一线仑伐替尼治疗失败后，接受特瑞普利单抗联合安罗替尼二线治疗，4个疗程后取得了PR的疗效，其中淋巴结部分缓解，腹壁转移灶及癌栓消失。该案例成功借鉴了肝癌国际一二线治疗方案且完成了特瑞普利单抗联合安罗替尼在肝癌治疗中的探索，并取得了非常好的疗效。
总结和思考
对于可手术的肝癌患者，外科治疗是获得长期生存最重要的手段，可结合患者的病情，优先考虑手术切除。但术后肝癌患者易复发，易转移是肝癌治疗面临的重要挑战，需要全身治疗和局部治疗的紧密结合。最新肝癌NCCN指南指出，针对晚期肝癌患者一线推荐索拉非尼、仑伐替尼及阿替利珠单抗联合贝伐单抗等治疗方案，该患者在一线仑伐替尼治疗进展后，因为药物可及性及费用考虑，入组了特瑞普利单抗联合安罗替尼二线治疗晚期肝癌的临床研究，并取得了令人欣喜的疗效，整体疗效PR，其中淋巴结部分缓解，腹膜转移灶及癌栓完全消失。该联合方案与最新肝癌NCCN指南中推荐的一线（阿替利珠单抗联合贝伐单抗）二线（O药联合Y药）免疫联合策略不谋而合,期待更多的免疫联合治疗方案被FDA批准，让更多患者可以获益。目前该研究还在招募中，可联系袁振刚教授！
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文章转载、媒体小编：ye_jing87
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