告别胆道肿瘤唯“化疗”时代！五大靶点，十大新药！宣讲靶向免疫新时代！
一、五大靶向药物围攻最佳潜力靶点FGFR
目前FGFR新靶点靶向药研发如火如荼，发展方向从最早的多靶点抑制剂到全FGFR抑制剂再到选择性的FGFR抑制剂，针对该靶点的两款FGFR抑制剂pemigatinib和infigratinib均获得FDA授予快速审批资格。国内也有不少临床试验，相信不久将来必有硕果，用跨癌种的靶向精准治疗药物造福社会。
1、Pemigatinib：二线治疗FGFR2融合/重排的胆管癌患者，DCR为82%
Pemigatinib为口服的针对FGFR2融合的靶向药物，FDA目前正对其优先审查，用于既往接受过治疗的FGFR2基因融合或重排的局部进展或转移性CCA患者。二线治疗晚期FGFR2融合胆管癌患者的FIGHT202研究已经被国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）正式发表！结果显示， ORR（客观缓解率）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，DCR（疾病控制率）为82%。中位DOR（缓解持续时间）为7.5个月， 中位PFS（无进展生存期）和中位OS（总生存期）分别为6.9和21.1个月。
虽然国内未上市，好消息是，我司目前对接了这项临床试验，该临床试验要求患者一线系统化疗治疗失败即可，不管是否使用过仑伐替尼，有意者可在文末点击“阅读原文”进行报名。
2、Infigratinib ：二线治疗FGFR2融合/易位， ORR为26.9%，DCR为83.6%
Infigratinib（BGJ398）是一种口服给药的选择性FGFR-TKI。一项研究纳入71例既往接受过系统治疗进展的患有FGFR2融合/易位的患者，每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。结果显示ORR为26.9%，DCR为83.6%，中位DoR为5.4个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。
3、BLU-554：针对FGFR4靶点，DCR为68%
BLU-554作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种强效、选择性小分子抑制剂。
在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，BLU-554治疗的ORR为16%，包括1例CR，DCR为68%。18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19 IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。
4. Derazantinib：泛FGFR抑制剂，针对FGFR2融合，突变/扩增均有效， DCR高达83%！
Derazantinib（BAL087，前称ARQ 087）是一种实验性、口服给药的泛FGFR激酶抑制剂。该试验是一项单臂2a期研究(NCT01752920)，共纳入44名肝内胆管癌患者，非随机分为三组，FGFR2融合组(N=29)、FGFR突变/扩增组(N=6)和无FGFR基因异常组(N=9)。
实验结果：
1、 FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组ORR分别为21%和0%
2、 FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组DCR分别为83%和67%，没有FGFR2异常的患者DCR为22%。
3、 FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组mPFS分别为5.7和6.7个月。
5. TAS-120：泛FGFR抑制剂，解决FGFR耐药
TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂，解决FGFR靶向耐药。获得FDA授予孤儿药称号。在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。
二、ivosidenib 独守明星 靶点IDH1/2突变
胆管癌除了除了FGFR这个潜力靶点之外，另外引人注目的就是IDH1及IDH2突变。其突变率分别为8.2%和2.8%。IDH1及IDH2突变在肝内胆管癌中的突变频率最高。
6、ivosidenib：靶向IDH1，治疗胆管癌DCR为53%，mOS达10.8个月
去年ESMO大会上公布了IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib），在治疗胆管癌的随机3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。该实验纳入了Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的185名胆管癌患者（携带IDH1基因突变）。一组接受Tibsovo的治疗（n=124），另一组接受安慰剂治疗（n=61）。
实验结果：
1、中位无进展生存期（PFS）：Tibsovo组为2.7个月，安慰剂组为1.4个月（p<0.001）
2、疾病控制率（ORR）：Tibsovo组达2.4%，对照组ORR为0%。
3、DCR：Tibsovo组达2.4%，DCR为53%，对照组DCR为28%。
3、中位OS：Tibsovo组为10.8个月，安慰剂组为9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）。
该药也联合化疗开展了针对IDH1的胆管癌患者I期临床试验（NCT04088188）希望国内开展相关临床试验，更多患者可以获益。
三、NCCN指南力荐：拉罗替尼和恩曲替尼治疗NTRK融合胆管癌
NTRK基因是NCCN指南新增基因的检测之一，患者出现NTRK融合的频率高达3.6%。
7、拉罗替尼治疗NTRK融合患者，ORR为81%！
LOXO-101(Larotrectinib、中文名：拉罗替尼) ，这是I款针对17种癌症都有效的传奇抗癌药，目前也被肝胆NCCN指南录入。该药治疗NTRK融合的肿瘤患者， ORR达到了81%，54例NTRK+的患者在使用Larotrectinib治疗后，17%患者达到完全缓解！
8、恩曲替尼治疗NTRK融合患者，ORR为57%，DCR为67%
与Larotrectinib有独无偶，Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）是I款针对ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶点药物，血脑屏障的通透作用良好。
Lancet Oncology杂志发表的I项汇总分析探索了Entrectinib治疗携带NTRK融合的实体瘤患者的疗效及安全性。该研究纳入54例患者，entrectinib治疗NTRK患者的ORR为57%(7%评估为CR，50%评估为PR)，DCR为67%。
四、NCCN指南力荐：PD-1单抗keytruda(K药)治疗MSI-H/dMMR的胆管癌
NCCN指南同时还推荐做MSI-H/dMMR基因检测。虽然出现MSI-H/dMMR频率为0.5-1%，但未尝不是I次获益机会。
9、 K药治疗MSI-H/dMMR患者，ORR为39.6%
K药治疗MSI-H/ dMMR的实体瘤患者的疗效在五项试验中进行了研究，共纳入149名MSI-H或dMMR实体瘤患者。试验结果表明，K药治疗的MSI-H/dMMR的实体瘤患者，ORR为39.6%，CR为7.4%，PR为32.2% 。
五、曲妥珠单抗跨适应症治疗HER2突变胆道肿瘤
HER2基因突变在胆管癌中发生频率约为3. 9%，在胆囊癌中约为11%，是胆道肿瘤的常见靶点。
10、曲妥珠单抗治疗1例CR,4例PR
回顾性研究发现, HER2基因扩增或过表达的胆囊癌患者(8例)使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼治疗,3例为病情稳定SD，4例为病情缓解PR,1例为完全缓解CR,临床疗效显著。
今天的分享就到这里了，希望能给处在困境中的胆道肿瘤患者带来一些启发，通过基因检测出的靶点针对性用药，为自身赢得战胜肿瘤的时间。
参考文献：
1、Incyte announces acceptance and priority review of NDA for pemigatinib as a treatment for patients with cholangiocarcinoma [news release]. Wilmington, DE: Incyte; November 27, 2019. bit.ly/35KAHZf. Accessed March 23, 2020.
2、Vogel A, Sahai V, Hollebecque A, et al. FIGHT-202: a phase 2 study of pemigatinib in patients (pts) with previously treated locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma (CCA). Presented at: 2019 ESMO Congress; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract LBA40.
3、Javle M, Lowery M, Shroff RT, et al. Phase II study of BGJ398 in patients with fgfr-altered advanced cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2018;36(3):276–282. doi:10.1200/JCO.2017.75.5009
4.NCCN官网
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