肺癌患者使用PD1药物的有趣案例
案例一：K药治疗非小细胞肺癌
患者信息：51岁，长期吸烟，无遗传病史
病例资料：由于呼吸困难和出血入院就诊。做了胸部X线检查，CT扫描以及手术。1，胸部X线片显示右侧气胸伴胸腔积液，进行胸导管引流。如下图所示初次体检（a）和胸管引流后（b）；2，CT扫描显示右上肺叶和右侧肺门及双侧纵隔淋巴结肿大的空洞结节。手术前（C,D），手术后（E）；3,术后病理诊断IVB期肺多形性癌；4，基因检测报告显示EGFR，ROS1以及ALK全阴性，TMB偏高。
用药指导：根据患者检测结果发现EGFR，ROS1以及ALK全阴性，没有对应的靶向药，同时患者TMB偏高，患者对免疫治疗会比较敏感。所以选择keytruda进行治疗。
用药后的检测：患者用药7天后乏力以及食欲不振，身体发热39度持续3天，评估这些不良反应是药物本身自带的副作用，并不影响患者继续使用。
治疗3周后， CT扫描：手术前（C,D），手术后（E），和PD-1治疗的3个周期后（F）。观察到右肺门和双侧纵隔淋巴结肿大和胸膜病灶减少。
案例探讨：患者在使用PD1药物之前，是否一定要做PD-L1检测？
不一定， PD-L1的表达高低不是决定PD-1抗体使用的硬性标准。因为1：不同厂家的PD-L1单抗做IHC，会有不同的检查结果，2,PD-L1阳性的阈值设定也不一样（1%-50%）3，PD-L1表达随着时间而变，全身治疗和局部治疗后会发生变化，多数假阳性的cutoffs都会排除很多治疗反应有效的患者。所以PD-L1检查出来是阴性，使用PD1药物仍然可能存在有效率，但相比PD-L1高表达的患者，有效率会有所降低。
案例二：PD-1免疫药物纳武单抗治疗时转化为小细胞肺癌
非小细胞肺腺癌在EGFR靶向药物治疗过程中，转化为小细胞肺癌是其中的一种耐药机制，大约有3-14%的案例报道这种转变成小细胞肺癌的耐药情况。而免疫抑制剂PD-1治疗时，转化为小细胞肺癌，虽然很少有案例报道，但并不是说这不会发生。案例二就分享在O药治疗期间， EGFR基因阴性NSCLC的转化为SCLC的罕见病例。
患者信息：一名75岁的男性，吸烟史，慢性咳嗽4年，
病例资料：于2016年2月胸部CT影像学发现肺部异常阴影。病灶位于右肺下叶，直径约64mm，同时伴有小的胸膜结节和右侧胸腔积液。病理检查确诊为NSCLC (cT3N3M1a, stage IV)
支气管镜窥镜病理检查，确诊为低分化的非小细胞肺癌。初始的活检样本中没有发现小细胞肺癌的病理特征（NSE、C56和synaptophysin免疫组化为阴性）。
通过检查发现EGFR和ALK都为阴性。PET-CT和增强脑核磁显示，肿瘤累及胸膜，纵膈淋巴结肿大，但是没有其他转移灶，确定分期为IV期。
2016年4月，患者参与了一项临床试验，使用多西他赛联合贝伐单抗治疗，化疗两个周期后， CT影像学显示部分应答（肿瘤病灶缩小），肿瘤标志物逐渐下降，CEA 3.0 ng/mL; SLX 32.9 U/mL)
2016年5月，患者主诉疼痛，被诊断为乙状结肠穿孔，进行了紧急手术治疗
用药指导：由于胃肠道穿孔患者不能耐受药物的副作用，停止化疗，由于疾病的再次进展， 2016年8月选择使用PD-1抑制剂作为二线治疗，
用药后的检测：尽管治疗了3个疗程，但是仍然不能很好地控制肿瘤。右侧胸腔积液开始缓慢增加。出现了一些转移病灶。对胸腔积液，转移病灶取活检的病理诊断为小细胞肺癌（SCLC），病理检查如下。血液肿瘤标志物NSE等上升117.6ng/ml。患者改用阿米比星进行三线维持治疗。作为第三线治疗方案，阿米比星主要用于缓解症状，但他的呼吸状况恶化，患者于2016年10月死亡。
案例探讨：为什么说患者从NSCLC转化为SCLC是因为nivolumab？
该案例是第一起患者使用nivolumab后导致NSCLC转化为SCLC的病例。该医生认为nivolumab引起NSCLC转化为SCLC，其推理依据有3点：
1.该患者一线使用多西他赛醇和贝伐单抗治疗时，肿瘤确实缩小，肿瘤标志物也降低，不太可能获得抵抗；
2.从第一次用药，到第二次用药的时间间隔的较长；
3.虽然多西紫杉醇用了大概有20多年，没有报道说多西紫杉醇可以引起肺腺癌向小细胞转化的案例报道；
针对这番见解，小编持保留意见，大家如果有想法，欢迎留言讨论。
案例三、O药治疗肺癌以及不良反应的处理
之前的研究发现免疫检查点通路在预防动脉粥样硬化病变的不稳定中发挥关键作用，这个案例提示了急性冠状综合征作为免疫相关的不良反应事件的可能机制。
患者信息：61岁的男性，40年抽烟史，血脂异常，患者服用了5年的atorvastatin（5mg每天），血压正常，没有糖尿病史，
病例资料：组织样本 IHC检查确诊为晚期低分化腺癌（T4N2M1c, stage IV B），PD-L1表达 ≥ 75%，基因检测结果显示常见的基因均无突变，CT扫描。
用药指导：患者之前接受过铂类为基础的一线化疗，因为疾病进展，后来采用nivolumab作为二线治疗。
检查结果：服用一剂量的nivolumab后，患者有非传染性高烧，多形性红斑，甲状腺机能亢进，随后出现甲状腺功能减退。经过五个周期的nivolumab注射，PET-CT扫描显示完全缓解（CR）。其中箭头所示纵膈淋巴结以及骶骨。
患者以及家属看到效果如此明显，于是决定再打几针巩固治疗下。谁料在注射完11针O药以后，病人突发胸痛，被送进医院急诊抢救室，诊断为：急性冠脉综合征（ACS，也就是俗话说的心肌梗死中的一种类型）。做了冠脉造影以后发现，冠状动脉的一个主要分支被血栓完全堵死了——于是，急诊手术，给患者放了心脏支架。
支架手术成功后，患者休息了一段时间，后来有一天患者突然觉得呼吸困难、胸闷，去医院一查——免疫性肺炎，胸部CT是典型的磨玻璃样变，间质性肺炎可以用皮质类激素对症治疗。
上面三幅胸部CT，最左边是心梗发作刚住院时候拍摄的；中间这幅，心脏支架手术后1个月拍摄的，双肺多发的散在的磨玻璃样变，高度提示是PD-1抗体导致的免疫性肺炎；最右边一幅图，是患者接受了2周激素治疗以后的胸部CT，原来的肺部磨玻璃样变，大部分都消退了。
案例讨论：为什么O药的副作用是ACS？是不是所有的患者都会发生ACS？
不是所有的患者都会出现ACS。
免疫检查点功能的破坏可导致免疫耐受性的不平衡，导致恶性的免疫应答，其临床表现为irAE。在癌症治疗中，T细胞活化和促炎细胞因子的释放是必须的，而在动脉粥样硬化病变中需要抑制免疫系统的激活。 免疫检查点途径抑制T细胞活化作为动脉粥样硬化病变中的稳态机制。然而，O药可以激活T细胞，同时通过阻断PD-1-PD-L1 / PD-L2途径的抗原呈递细胞，从未造成患者出现动脉粥样硬化的发生可能，再加上该患者本身有心脏问题，因此，发生了 ACS。 所以如果患者有心脏危险因素，在使用抗PD-1抗体时，临床医生可能需要小心。 虽然之前的研究没有出现ACS，但后续使用PD1的频率越来越高，大家应该意识到ACS产生的可能性以及如何处理这种不良反应。
参考文献：
（1）Tomita Y, Sueta D, KakiuchiY, et al. Acute Coronary Syndrome as a Possible Immune-Related AdverseEvent in a Lung Cancer Patient Achieving a Complete Response to Anti-PD-1Immune Checkpoint Antibody. Ann Oncol. 2017 Jun 23. doi:10.1093/annonc/mdx326
（2）Takuma Imakita，et al., Small cell lung cancer transformation during immunotherapywith nivolumab: A case report, Respiratory Medicine Case Reports 21 (2017)52-55