【2018 CSCO】PD-1单抗治疗胆道恶性肿瘤

目前，晚期胆道恶性肿瘤的治疗以化疗为主导，GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）为首选方案。而近几年热议的免疫治疗，其单用在胆道肿瘤的临床研究报道中疗效并不佳。

SHR-1210是由我国江苏恒瑞医药有限公司自主研发的一个多靶点的免疫检查点抑制剂，靶点包括PD-1、PD-L1/PD-L2。基础研究已证实，SHR-1210在体内同时阻断程序性死亡（PD）-1和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2），具有诱导协同抗肿瘤的作用。2018年CSCO会上，来自南京医科大学第一附属医院的陈晓峰教授和束永前教授对GEMOX联合SHR1210一线治疗晚期胆道恶性肿瘤的临床研究进行了汇报。今天，小编带大家一起深入探讨试验内容。

1

PD-1单抗治疗晚期胆囊癌个案

患者，男，52岁，2016年5月确诊为胆囊低分化腺癌伴多发淋巴结转移、肝转移，一线治疗方案：贝伐+奥沙利+替吉奥，2周期，PFS=2,m。疾病进展后二线治疗：泰欣生+吉西他滨，6周期，PFS=6m。疾病再度进展，2017年3月用PD-1单抗200mg，d1，每2周1次。经治MRI示，肝内多发病灶较前明显缩小，淋巴结缩小，症状明显改善。

开始PD-1单抗治疗后，CA125持续下降。

2017.8.17病灶较前进展，行多西他赛+PD-1治疗，2017.9.8病灶较前减小。患者于2018年2月停药，目前疾病稳定。

2

PD-1单抗既往对胆道癌的治疗研究

PD-1单抗治疗胆管癌的疗效报道首先见于dMMR/MSI-H患者，在新英格兰医学杂志上发表。

另外，PD-1单抗治疗胆道癌的报道还见于2015年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)报告的KEYNOTE-028中期结果。该研究中，24名PD-L1阳性胆道癌患者（接受过≥1线治疗）纳入分析，结果显示客观缓解率ORR=PR=17%，治疗相关的不良反应也都是可耐受的。

3

GEMOX联合SHR-1210治疗晚期胆道恶性肿瘤研究

① 研究设计：

该研究为单臂开放的探索性临床研究。给药方案为吉西他滨（800mg/m2，d1，q2w）+奥沙利铂（85mg/m2，d2，q2w）+SHR-1210（3mg/kg，总剂量＜200mg，d1，q2w）。GEMOX最多给药12周期，SHR-1210最多两年。

主要研究终点为6m无进展生存率（PFS）及安全性；次要终点为客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、12m生存率及总生存时间（OS）。另外还有探索性研究指标（PDL1表达、CD8+TILs、TMB、肿瘤分子负荷及突变变化、T细胞亚群）。

②试验结果：

目前已入组20例，其中13例已进行了初次影像学评价，得PR达54%，SD达46%，DCR达100%。其余指标目前数据不足以分析，但试验中观察到已有好几例患者在4个月时出现进展，故近期疗效未必能持久。这里例举试验中的3个典型病例以供观摩。

病例1：初治有效，2个月PR，4个月后PD，并发肝脓肿。

病例2：初治有效，2个月PR，4个月后持续PR（部分病灶消失，最大直径6.3cm减至5.4cm）。

病例3：初治肿块增大，4个月后PR。

③不良反应（AE）：

较多见的AE有皮肤血管瘤（75%）、发热（75%，频率比单用化疗或免疫多）。3级及以上AE有感染、乏力、皮疹、皮肤血管瘤、血细胞减少（白细胞和粒细胞）、转氨酶升高及甲减。因毒性而减低化疗药物剂量（没减PD1单抗）的患者有6例（30%），这种联合治疗的不良反应较大，出现不耐受的患者偏多。

4

总结

化疗联合SHR1210视乎能增加近期的ORR，但能否延长PFS仍是个疑点，其持久疗效尚不明确。通过本研究也看到了较多≥3的AE发生，导致减药，因此联合化疗的使用时效的掌控是个关键点，否则患者将无法耐受，影响患者生活质量及用药持久性。此外，研究也尝试探索多个突变靶点在不同胆道肿瘤的发生情况，希望借此能为日后的诊断和治疗提供新的思路或证据。

由于本试验尚未截止，所以还无法客观的对疗效进行总结。但联用导致AE的频繁发生应引起大家的重视及注意，以保证疗效与安全并存，避免顾此失彼。