PARP抑制剂联合PD1——复发卵巢癌的新希望

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近几年卵巢癌的药物进展主要集中在在PARP抑制剂上。从针对BRCA突变到铂类敏感，PARP抑制剂的适应症在不断扩大。很多患者得益于此。

但是我们也不得不看到在临床上很多卵巢癌患者属于铂类耐药型患者，通常患者一线二线会选择手术+化疗的治疗方案，化疗几个疗程后，部分患者出现铂耐药的情况。这时患者再改用PARP抑制剂的单药治疗方案，疗效并不好。因此铂耐药或者铂难治的卵巢癌患者亟需新的治疗方案。而近期针对此类铂类耐药的卵巢癌患者研究者给予了一个新方案，即PARP抑制剂联合PD1单抗pembrolizumab，并且获得初步疗效。随小编速来看一下。

Ⅰ/Ⅱ期TOPACIO/KEYNOTE-162试验

Panagiotis A. Konstantinopoulos医学博士主导Ⅰ/Ⅱ期TOPACIO/KEYNOTE-162试验，探究复发卵巢癌患者接受尼拉帕尼联合pembrolizumab治疗的疗效。试验结果喜人，并在2018年ASCO报道了试验结果，整体有效率为25%，反应持续时间为9.3个月。其中针对BRCA突变的患者，有效率竟达到42%!

试验背景

铂耐药的卵巢癌患者，PARP抑制剂单药治疗效果不如人意。其中BRCA突变的铂耐药卵巢癌患者，PARP抑制剂有效率有25%-30%。BRCA突变的铂难治卵巢癌患者，PARP抑制剂有效率却仅仅只有0%-14%。完全达不到我们的期许，我们需要把目光转向其他的治疗方案。

与此同时，免疫治疗的兴起也使广大卵巢癌患者看到了另一道曙光。不论患者PD-L1表达情况如何，总体有效率为10%。其中K药的有效率为11%，avelumab的有效率为9.5%

PARP抑制剂与免疫治疗有什么联系呢？

1.PARP抑制剂可以诱导DNA双链断裂，产生肿瘤抗原，激活STING通路，最终激活免疫系统。

2.PARP抑制剂也可以通过激活ATM和ATR（诱导DNA双链断裂），上调PD-L1的表达。

那么我们为何不试试PARP抑制剂联合免疫治疗呢？由此TOPACIO/KEYNOTE-162试验因时而生。

试验设计

所有患者都需要接受过化疗，之前的化疗线数平均为2次。

TOPACIO 是 I/II期试验，Ⅰ期试验中，患者口服尼拉帕尼，每日一次，一次300mg；联合静脉注射pembrolizumab，一次200mg，每3周一次。

治疗过程中，6名患者中有2名患者出现血小板减少症，因此尼拉帕尼剂量降低到200mg，pembrolizumab剂量不变，继续治疗，进入Ⅱ期试验。

试验结果

试验数据截至到2018年4月2日，总体有效率为25%，DoR为9.3个月。

在60位可评估的患者中，有3名患者达到完全缓解，12名患者达到部分缓解。9名患者继续进行治疗，其中7名患者疾病缓解，2名患者达到PD。

本联合治疗实验较先前试验的优势是，包括了PD-L1阴性和PD-L1阳性的疗效比较，铂敏感、铂耐药和铂难治的疗效比较，BRCA突变和无BRCA突变患者的疗效比较。BRCA阴性和HRD阴性患者的疗效令人惊讶。

总体BRCA阴性患者的ORR为24%，总体HRD阴性患者的ORR为27%。即使在铂难治患者中，BRCA阴性患者的ORR也有23%，HRD阴性患者的ORR也达到25%！铂难治丝毫没有动摇PARP抑制剂+pembrolizumab双强联合治疗的决心！

以上资料来源：《PARP/Immunotherapy Combo Shows Promise in Recurrent Ovarian Cancer》  Angelica Welch