2019ESMO有趣研究：免疫治疗有效后能停药吗？进展时能不能再次使用？
PD1/PDL1是一种新型抗肿瘤治疗，临床上使用不过数年，一些药物使用疑惑常困扰着大家。比如，大家最想知道的就是PD1/PDL1能不能在治疗起效后就停药？是否要像靶向药一样一直用到耐药为止？如果停药后出现疾病进展，可以再次用回PD1/PDL1吗？针对这些问题，小编先从目前几个3期研究设计来看PD1/PDL1使用标准，再以2019ESMO大会的一个研究结果来进行回答。
从肺癌研究设计来看：PD1/PDL1使用周期尚无统一标准
肺癌是免疫治疗布局较广的肿瘤之一，临床使用人数也较多，因此从肺癌PD1/PDL1的临床研究设计中可以很大部分反映出免疫治疗的使用时间，小编举例四项研究：
①先从III期（局晚期）肺癌说起，PACIFIC研究纳入不可手术切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在放化疗稳定控制疾病后，用PDL1单抗I药（德瓦鲁单抗，durvalumab）进行巩固治疗，I药的巩固治疗时间规定为1年。而国产PDL1单抗CS1001也做了类似PACIFIC的局晚期肺癌临床试验，CS1001巩固治疗时间为两年或直到医生判断无临床获益为止，两个PDL1使用时间不同。
②对于晚期NSCLC的一线治疗，以Keynote-042研究为例，PD1单抗K药（keytruda）治疗时间为35周期，约2年左右时间。
③再看看晚期NSCLC的二线治疗，CheckMate078研究中PD1单抗O药（纳武利尤单抗，nivolumab）一直使用至肿瘤进展或患者不耐受。这种用法有别于以上两项研究。
④最后举一个广泛期小细胞肺癌（SCLC）的IMpower133研究，PDL1单抗T药（阿特珠单抗）的维持治疗时间是直到疾病进展或无临床获益，未规定明显时限。
综上，免疫药物的使用时长目前尚无统一的标砖，K/O/I/T药在肺癌研究设计中的用药实现都有不同。整体来看，晚期NSCLC及SCLC的PD1/PDL1使用时间大致是2年或直至疾病进展，也意味着患者选择用免疫治疗后，就得长期用药。我们都知道PD1/PDL1价格昂贵，大多在每个月数万元，长时间使用会造成患者巨大的经济压力。另外，长期用也有可能会增加副反应，影响患者的日常生活。如果在PD1/PDL1治疗有效后的某个时间段停药（比如1年或2年）也可以带来同样的长期治疗获益，那么提前暂停PD1/PDL1对患者来说不失为一大好消息。
ESMO摘要中报道了一篇大样本的相关研究结果，一起看看。
最大样本量的免疫药再挑战研究结果公布：I药在疾病进展时再次使用仍有疗效
ESMO摘要中（摘要号1175O），公布了I药（德瓦鲁单抗）1/2期实体瘤研究的后续再启动I药的疗效数据。该研究（NCT01693562）中，共有1022例晚期实体瘤患者使用I药治疗，其中有160例患者在I药治疗了1年未出现疾病进展（DP）时，就停止使用I药。
这些160例患者中有43.8%（70/160）后续疾病进展后“再挑战”（指既往用某种药物治疗有效，当疾病再次进展时再次尝试该药治疗）I药，他们既往第一次使用I药的ORR（客观有效率）为55.7%（包括5.7%完全缓解CR）。在停药期间，无疾病进展的中位时间达到了266天（近9个月）。
再挑战I药时，在66例可评估疗效的患者中，ORR为11.4%，DCR（疾病控制率）为71.4%，22.9%为DP。中位DOR（缓解持续时间）为16.5个月，有47.1%患者的DCR≥24周。1年的PFS率为34.2%，各个癌种的PFS率结果相似。
如下图，肺癌的ORR为14.3%，DCR为52.4%；
MSI-H的DCR为91.7%；
膀胱癌的ORR为37.5%，DCR为75%；
头颈鳞癌的DCR为66.7%；
肝癌的ORR为20%，DCR为100%；
其他肿瘤的ORR为5.6%，DCR为72.3%。
这项研究也是目前支持PD1/PDL1单抗在中断使用后，当疾病进展时患者再挑战PD1/PDL1的最大样本量数据报道。研究结果回答了PDL1使用时长的两大问题：
① 免疫治疗有效后可以暂停用药吗？
以上研究显示，患者使用免疫治疗1年时停止用药，停药后的无疾病进展时间可以达到266天，提示PDL1治疗一旦有效，患者可持续获益，即使停药后疗效也可以维持一段时间。
② 疾病进展时能不能“再挑战”PD1/PDL1？
既往用PDL1治疗有效的患者，在停药一段时间时疾病复发，再次用回免疫治疗，是可以再次继发机体抗肿瘤效果，达到较高的疾病控制率（71.4%）和持久的疗效持续时间（16.5个月）。因此，以上研究支持I药用于既往对它有效的肿瘤复发患者，PD1/PDL1再挑战又多一有利证据。
总 结
“再挑战”是一种较新颖的用药模式，在多项研究中也得到初步证实。这也很好理解，肿瘤异质性大，每个患者的肿瘤特征不同，对不同药物的疗效有异，若某种药可大幅减小肿瘤，说明对该患者的治疗敏感，后续进展时由于肿瘤特征可能与既往相似，患者用回既往有效的药物还会有效，这也是一种个体化治疗的体现。部分研究提示再挑战间隔时间越长，疗效会越好，当然，这些还有待探讨。
参考文献：
2019 ESMO官网摘要