三联疗法显初效，BRAF V600E突变mCRC患者的福音

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导  读

BRAF是位于RAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶，直接激活MEK1／2，导致ERK1／2磷酸化。BRAF基因的活化突变会导致激酶持续活化触发下游调节癌细胞增殖与存活的通路，因此，BRAF是癌症的驱动基因。

BRAF V600E突变发生于10%-15%的转移性结直肠癌(mCRC)患者中，预后相对较差。伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼是NCCN指南规定的标准动作，但临床研究显示该方案也仅为患者带来4个多月的mPFS获益。

FDA批准新的三药联合方式

FDA目前已经获批一项突破性的治疗方案名称，指定BRAF抑制剂encorafenib（Braftovi），MEK抑制剂binimetinib（Mektovi）以及EGFR抑制剂西妥昔单抗（爱必妥）作为伴随BRAF V600E突变转移性结直肠癌一线或二线之后针对转移灶的联合治疗新方案。相较于目前指南推荐，这种新的联合方案优势何在？

ORR：62%，1年总生存率62%

Binimetinib和encorafenib制造商Array BioPharma的首席医疗官维克多·桑铎(Victor Sandor)在一份声明中说，“我们很高兴FDA认识到这种组合对BRAF V600突变转移性结直肠癌患者的潜力。”

这项获批是基于目前正在进行的三期BEACON CRC试验(NCT02928224)安全引入阶段的数据。

2018年6月在第20届ESMO世界胃肠道癌症大会上公布的研究结果显示，采用该方案的患者总体反应率(ORR)达到48%，1年总生存率(OS)为62%。

桑铎补充说:“由于目前还没有专门针对BRAF V600突变体mCRC的治疗方案获得批准，因此，此次新的方案批准为我们提供了与FDA密切合作的机会，从而有可能加速我们的工作，为这些急需治疗的患者提供一个重要的治疗方案。”

BEACON CRC 

III期安全引入试验描述

开放标签、全球III期BEACON CRC试验的安全引入阶段纳入30名mCRC患者，所有患者接受过一到两个治疗方案，之后后出现疾病进展。

除1例病人之外，所有患者均BRAF V600E突变，另外1例患者微卫星不稳定性高。患者接受encorafenib 300mg每天一次联合binimetinib 45mg每天两次联合西妥昔单抗 400 mg/m2(初始剂量)，然后250 mg/m2每周一次。

评估包括疗效(ORR、反应持续时间、反应时间、PFS、ORR和OS)、安全性、耐受性和肿瘤标志物CEA和CA19-9的变化。

2018 ESMO世界胃肠道癌症大会时的数据公布

在29名伴随BRAF V600E突变的CRC患者中，确认的ORR（完全缓解+部分缓解）为48%（14/29），包括3名完全缓解，剩余的15名患者疾病稳定，其中9名已经控制疾病超过6个月。

根据生存曲线趋势，mPFS达到8个月，且不受患者之前接受过一，二线治疗的影响，而针对只接受过一线治疗的患者，本次试验中ORR达到62%。

在长达12.6个月的随访中，mOS尚未达到，30名经治患者中，3/4级不良反应中，出现频次大于10%的不良反应包括，疲劳(13%)、尿路感染(10%)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高(10%)、血肌酸磷酸激酶升高(10%)；其中除了1名患者AST升高达到4级不良反应，其余全为3级。3/4级的皮肤相关不良反应出现频次仅为3%，仅有1名患者出现。

结论

Encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗三药联合方案的耐受性良好，不良反应均为BRAF,MEK和EGFR抑制剂的常见不良反应。

研究中，与既往所有BRAF V600E突变CRC患者的历史数据相比较，该方案带来的有效性显示出持续性的提高，甚至PFS已经超越了现有标准下治疗患者的OS！BEACON CRC的III期临床试验已经部分启动，目前正在持续入组患者中。

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