2019奥希替尼耐药处理方案最全汇总
EGFR突变类型的肺癌是晚期肺癌类型中最幸运的一类患者，目前研发的一代二代三代TKI靶药的口服治疗可让患者获得长期高质量生存，是目前肿瘤精准治疗的典范。特别是伴随2018奥希替尼的国内上市，更让这种生存优势提高到新的高度。作为EGFR第三代靶药的奥希替尼（osimertinib，AZD9291），初治首选可达到18.9个月的无进展生存期，可谓史上最高，目前被肺癌患者广泛使用。不过，随着使用人群的增加，目前奥希替尼的耐药处理问题也成为临床亟待解决的治疗难题。但其实国际上针对耐药处理已经得出了很多研究结论，详细汇总供临床处理参考。
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查明奥希替尼耐药机制，方可对症下药
要选择最合适方案，首先必须清楚耐药后突变情况。以下为一线及二线奥希替尼耐药后的基因情况，报道于2018年欧洲肿瘤大会（ESMO），数据来源于AURA3及FLAURA研究。
1. 一线使用奥希替尼耐药后突变情况
在91例患者中，最常见的耐药机制包括MET扩增（15%）及EGFR-C797X突变（7%）。其余还有PIK3CA（7%）、HER2扩增/突变（3%）、SPTBN1-ALK（1%）、BRAF V600E（3%）、KRAS（3%）及细胞周期基因改变等等。各突变可同时存在。未发现T790M突变。
2. 二线使用奥希替尼耐药后突变情况
在73例患者中，最常见的突变为EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797X为主（15%）。其他还有细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等等。所有C797X突变与T790M均为顺式（cis）结构。除此，49%患者出现T790M缺失。
结果分析：
1. 奥希替尼耐药的原因，主要与旁路激活、下游信号的上调、其他位点的突变、小细胞肺癌转化等有关。
2. 无论一线或二线用药，奥希替尼耐药后突变多为MET扩增及C797X共突变，后续治疗方案的研究也主要集中于这两个基因突变的用药。
3.T790M突变的确实是耐药的主要原因，提示体内肿瘤细胞群分布比例发生变化。
以下详细说明耐药后处理方案。
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NCCN指南对于奥希替尼耐药后的治疗方案推荐
进展也分类型，在NCCN指南中，对于缓慢或孤立性进展的患者仍然可以继续使用奥希替尼，同时配合局部治疗。而对于多发转移的则考虑中断奥希替尼治疗，改用其他全身性治疗。
①以下三种情况，最新2019第二版NCCN指南推荐可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：
无症状进展；有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；有症状的全身性（颅外）孤立病灶。
②对于全身性多发病灶，指南建议使用系统性治疗（全身化疗）。
③指南备注，阿法替尼联合西妥昔单抗可以考虑作为TKI耐药后的治疗。此方案用于一代二代TKI耐药后T790M突变阴性的患者，以及奥希替尼耐药后无可用靶向处理方案的一种用药选择。此外，不论PDL1表达如何，PD1免疫治疗作为EGFR/ALK突变肺癌靶向耐药后的二线治疗，并不是很有效。
虽然指南并未推荐靶向治疗作为奥希替尼耐药后的方案，但已有多个研究结果证实可用靶药来克服耐药，且临床也常用，因此小编也列举数据及案例供借鉴。
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耐药后新突变的靶药治疗策略
从奥希替尼耐药的机制来说，虽然并不是所有的患者都具有明确的继发基因层面的耐药原因，但仍有约30%-40%的患者仍能找到基因的继发改变，而继续采用靶向治疗的方式，延续靶向之路。下面按照目前已知的基因改变分别为大家说明处理方法。
1. MET扩增处理：奥希替尼联合MET靶向药
从比例上讲，MET扩增为奥希替尼最常见的耐药原因，约占20%左右。所以奥希替尼耐药的患者应积极进行MET基因的检测。对此目前处理方式比较明确，采用奥希替尼联合MET抑制剂方式即可成功克服，相关成功研究及案例报道都比较多，建议大家作为常规考虑。而且目前的MET靶药也较多，有克唑替尼、卡博替尼（XL184）、沃利替尼、INC280、替泊替尼（Tepotinib）、Capmatinib等，大家可量力选择。列举几个大型研究结果。
①奥希替尼联合沃利替尼，有效率达33%。
1b期TATTON研究分析，对于既往T790M阳性使用过奥希替尼治疗，耐药后采用奥希替尼+沃利替尼（salvolitinib）治疗，其客观有效率（ORR）可以达到33%。联用方案在后线治疗的疗效仍然可观。
②吉非替尼联合INC280，控制率高达73%
吴一龙教授的团队采用吉非替尼联合INC280治疗吉非替尼耐药后MET+的患者，整体有效率（ORR）达29%，疾病控制率高达73%，中位缓解时间为5.6个月。
疗效的高低与MET扩增的程度或MET蛋白的表达高低成正比。MET基因扩增GCN≥6组的有效率最高，达到了47%，中位PFS为5.49个月。免疫组化MET蛋白表达3+组的ORR为32%，中位PFS达到了5.45个月。
此研究中吉非替尼虽为1代TKI，但结果同样提示EGFR-TKI耐药后MET阳性的患者，联用MET靶药可以取得不错的收益。
③个案报道：联药成功减小病灶，后线治疗依然有效
一女性患者，44岁，IV期肺腺癌，EGFR21-L858R阳性，用吉非替尼。耐药后出现T790M突变换奥希替尼，19个月后疾病进展。基因检测L858R突变、T790M突变及MET扩增阳性，遂用克唑替尼联合奥希替尼治疗，肺病灶达部分缓解（PR），并且腹膜后淋巴结及右肾上腺病灶减小了90%！同时，疼痛、疲乏及水肿等症状缓解，体能改善。3个月后又出现病灶增大，基因检测发现4个新的MET突变（D1228N/H、Y1230H及D1231Y），患者改用卡博替尼+奥希替尼，一周内症状改善，肺病灶减小。
图A为克唑替尼联合奥希替尼治疗前后对比，图B为克唑替尼+奥希替尼治疗前、1个月后缓解及3个月后再次进展的对比，图C为卡博替尼+奥希替尼治疗前后对比。
2. C797S突变分为顺式及反式结构，两类突变用药截然不同
第二大奥希替尼耐药原因是继发耐药突变C797X突变（主要是为C797S类型），发生率15%左右。但治疗上需注意 是否单发还是与T790M共发，共发是顺式还是反式。对于单发C797S，一代TKI即可解决。但更常见的是共发，要明确区分顺式和反式。当T790M突变和C797S突变位于同一条染色体上，我们称之为顺式构型（cis）；位于相对面的染色体上，称之为反式构型（trans）。两种方式的治疗策略完全不同。针对反式突变，治疗方式为1代EGFR靶药联合3代EGFR靶药，成功案例较多。但如果是顺式突变上述方式不可，但是目前也有一些成功治疗案例，下面分享给大家。至于顺式反式怎么知道，这个基因检测报告上会明确告知。
①C797S反式结构，一代联三代案例
患者，男，41，查有肺癌纵膈及骨转移，EGFR-19Del（+），服用特罗凯（厄洛替尼）。7个月后19del（+），T790M（+），用奥希替尼得到控制。12个月后加重改用化疗控制，过后进展，改用O药（nivolumab），4个周期出现多处转移，用化疗无效。检测发现19del、T790M及C797S反式突变（trans），患者使用易瑞沙（吉非替尼）联合奥希替尼治疗。不到3天症状缓解出院，2周后胸片显示淋巴管炎改善。
②C797S顺式结构，布加替尼起关键作用
患者，女，66岁，晚期肺腺癌，口服吉非替尼治疗，病情控制。20个月后，病灶开始进展，改用奥希替尼，肺部病灶明显缩小。1年后CT示肺部病灶再次增大，进行了基因检测，显示：21-L858R、20-T790M及C797S顺式突变（cis）。患者使用奥希替尼联合贝伐单抗，肺部病灶缩小，症状缓解，3m后又进展。患者加用布加替尼，达到PR。患者目前为止没有出现明显的不良反应，至今还在维持三药联用的方案治疗。
另一位晚期女性患者，66岁，左肺原发，右肺转移，胸腔和心包积液，多发骨转移，多线治疗，奥希替尼耐药后，肺部结节增大，胸水增多，呼吸困难，无法行走，检测胸水发现EGFR Del 19/T790M/C797S顺式突变，开始尝试布加替尼联合易瑞沙一月，病情稳定。之后开始布加替尼140mg/天，联合爱必妥（西妥昔单抗）400mg/周，状态明显改善，二个月后CT复查，左肺结节和胸水较前略有好转，心包积液不变，骨转移稳定，但有疼痛。
机理：Brigatinib（布加替尼）是通过与ATP竞争结合EGFR激酶区而发挥作用，可以不受T790M或者C797S空间位阻影响。近期试验表明，布加替尼联合EGFR-TKI可以克服出现T790M及顺式C797S突变的三代TKI耐药情况。
③C797S单突变（无T790M），用1代EGFR靶药成功控制
78岁女性患者，晚期肺腺癌，EGFR19del，服用阿法替尼，部分缓解（PR），30个月后耐药。检测发现T790M突变，用奥希替尼，7个月后疾病进展，基因检测发现C797S阳性、19del阳性、T790M无突变。基于无T790M突变，患者再次挑战1代吉非替尼（250mg/天），一周后症状缓解，之后CT检查达到部分缓解。
图A为阿法替尼治疗前后对比，图B为奥希替尼治疗前后对比，图C为吉非替尼治疗前后对比。
小结：C797S突变为奥希替尼耐药的一大机制，临床尚无大型数据可以证实，只有反式结构的治疗方案较统一，顺式及单突变的临床个案较少。目前针对C797S靶点的第4代EGFR靶药已在研发阶段，可期待。
3. HER2扩增个案：多西他赛联合曲妥珠单抗
HER2的继发扩增也是具有一定发生率的耐药原因。对此研究数据少一些，但也有处理案例报道。这里例举一例采用HER2单抗曲妥珠单抗+多西他赛治疗成功的案例。一男性患者，54，晚期肺腺癌，经放疗+含铂化疗后9个月出现进展，EGFR19del阳性，服用吉非替尼。耐药后出现T790M突变，改用奥希替尼，部分缓解。14个月后疾病进展，出现HER2扩增及19del，使用多西他赛+曲妥珠单抗治疗，病情得到控制。
4. RET融合：奥希替尼联合BLU-667案例
女性患者，60岁，晚期非小细胞肺癌EGFR19del突变，阿法替尼耐药后，T790M阳性服用奥希替尼18个月，出现RET融合。患者接受奥希替尼联合RET抑制剂—BLU-667（200mg/天）治疗，2周后BLU-667加量至300mg/天，肿瘤缩小了78%。该方案耐受性良好。
上图为患者奥希替尼联合BLU-667治疗前后对比。
5. BRAF突变个案：奥希替尼+康奈非尼（encorafenib）
男，42岁，晚期肺腺癌，EGFR-L858R突变，先后使用培美曲赛+顺铂，吉非替尼，厄洛替尼，吉西他滨，疾病进展。发现T790M突变，服用奥希替尼，部分缓解。13个月后耐药，基因检测发现BRAF V600E、19del及T790M三突变阳性，患者于1个月后死亡，未有幸用药。但从患者胸腔积液中的附着细胞培养发现，使用MEK抑制剂康奈非尼（encorafenib）联合奥希替尼治疗可明显减少癌细胞增殖。
上图示患者胸水附着细胞培养，含有BRAF V600E、19del及T790M三突变的癌细胞使用康奈非尼（encorafenib）+奥希替尼治疗可以最有效的抑制癌细胞增殖。
6. KRAS突变
暂无奥希替尼耐药后KRAS突变的临床试验报道或相关案例，这里例举一个阿法替尼后线治疗EGFR罕见突变及KRAS突变的患者，供参考。男性患者，74岁，晚期肺腺癌，卡铂+贝伐单抗+替吉奥，培美曲赛+抗血管药（不详）二线化疗失败。检测发现EGFR-G719C（18外显子）、EGFR-S768I（20外显子）及KRAS突变。患者服阿法替尼治疗，维持＞12个月。
图A为癌胚抗原CEA变化，实线箭头为患者开始服阿法替尼，虚线箭头为阿法替尼2次减量（40到30mg，30到20mg）。图B及C为阿法替尼治疗前后对比。
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奥希替尼耐药后的化疗及免疫治疗策略
1. 转归化疗及再挑战EGFR靶药
在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。Mok TS的研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS（无进展生存期）有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战EGFR靶药的方法也有一定的临床疗效，小编逐一介绍。
①间插治疗：化疗与靶药轮换治疗
FASTACT-2研究得出，在晚期非小细胞肺癌患者一线治疗中，使用化疗联合厄洛替尼间插治疗可以延长无进展生存期，其中EGFR突变的患者获益更为显著。另一项前瞻性II期研究发现，在27例患者EGFR靶药获得性耐药后，接受第1天化疗间插第2-16天靶药治疗，疗效较优，有效率为25.9%，中位PFS为7.0个月。
②化疗后再挑战奥希替尼
临床多个研究发现，EGFR靶药耐药患者，使用化疗后有再次对靶药治疗敏感的现象，这里列举案例。68岁男性患者，肺腺癌骨转移，无症状脑转，L858R阳性。厄洛替尼耐药后出现T790M突变，患者使用奥希替尼，耐药后改用培美曲赛+顺铂化疗，培美曲赛维持治疗，期间血检T790M阴性，疾病控制。停止化疗8个月又出现进展，胸水检测T790M及L858R阳性，T790M由阴转阳，患者再用回奥希替尼，长期稳定控制。
图A为奥希替尼耐药后右肺严重胸水，图B为化疗后胸水控制住，图C和D为停止化疗后出现疾病进展，图E为再次使用奥希替尼后病灶明显缩小。
案例中穿插的化疗很有可能根除了奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖，让对EGFR靶药治疗敏感的癌细胞重新生长，逆转乾坤，使患者能再次从奥希替尼治疗获益。
2. 转化小细胞肺癌的治疗：除转归化疗，案例用奥希替尼轮换治疗亦见效
病理类型的转化也是耐药原因之一，特别是在长期的某种单一治疗的诱导下，患者可以从非小中衍生出一部分小细胞病灶。而奥希替尼耐药后也同样存在该现象。2018年8月，哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授检测了41位接受奥希替尼耐药后的患者的组织标本和血液标本，进行了全面的基因分析。结果显示， 6名患者发生了小细胞肺癌的转化。这类患者T790M突变都是消失的（提示T790M与小细胞相互独立），但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小细胞常发的基因突变。而对于此类人群，治疗方案上需联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案，患者群中碰到过多次这样的患者，对症用药后效果不错。
这里列举一例奥希替尼轮换治疗。一女性患者，61岁，晚期肺腺癌伴脑转，L858R阳性，先后使用吉非替尼、厄洛替尼、卡铂+培美曲塞+贝伐单抗，阿法替尼治疗了4.2年。患者的右胸膜转移灶测得T790M突变（组织为腺癌），但发现右横膈膜附近的胸膜肿瘤转化成小细胞肺癌。患者先后使用奥希替尼及化疗（卡铂+伊立替康）轮换治疗，在一处病灶发生进展后立即切换另一方案，具体见下图。
上图示患者奥希替尼与化疗交替使用期间，两处不同病理类型的病灶变化，以及SLX（唾液酸Lewis X抗原）、Pro-GRP（小细胞肺癌的标志物）的水平变化。
3. 免疫治疗：PDL1高表达及抽烟者是获益人群
对于EGFR阳性患者，大多研究都表示免疫治疗不比化疗具备优势。不过也并不绝对如此。ATLANTIC研究结果得出，对于PDL1≥25%的患者，EGFR阳性的患者≥3线durvalumab（PDL1单抗）治疗的有效率（ORR）为12.2%。
另外，一项意大利的opdivo（纳武单抗）研究显示，EGFR阳性的经治患者，抽烟vs不抽烟的有效率为20.6% vs 1.9%。两项研究提示，PDL1高表达及抽烟可能是EGFR突变患者使用免疫治疗起效的预测因素。
这里例举一个免疫治疗案例：
亚裔女患者，69岁，肺腺癌L858R突变，厄洛替尼13个月后进展，T790M阳性服用奥希替尼达到部分缓解（PR）。12个月后新发病灶，出现L858R阳性、T790M及C796S顺式突变。PDL1表达为70%。患者用卡铂+培美曲赛化疗三周期后进展，遂入组pembrolizumab（帕博利珠单抗，Keytruda）联合IDO-1抑制剂（epacadostat）治疗，达到部分缓解。
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总结
1.无论是作为一线或二线治疗，奥希替尼的主要耐药突变包括C797S共突变、MET扩增，其余原因还有KRAS突变、HER2扩增、BRAF突变、小细胞转化等等。因此耐药后仍应积极进行常规基因的检测。
2.NCCN指南推荐，对于缓慢进展或孤立病灶的奥希替尼耐药患者，可以继续服用奥希替尼配合局部治疗（放疗或手术），出现耐药迹象仍应细致分类，不要过快停止9291的治疗。
3.对于继发耐药突变，上述具体处理方式已经陈述清楚。大家可参照执行。
4.未知原因或无靶药可用的患者，应转归化疗，化疗后亦可再尝试靶药。部分患者可选择免疫用药。
参考：
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2. Vineeth Sukrith et al. Emerging drugs for EGFR-mutated non-small celllung cancer.2018.12.
3. Ho CC, Liao WY, Lin CA, et al. Acquired BRAF V600E mutation as resistant mechanism after treatment with Osimertinib. J Thorac Oncol. 2017 Mar;12(3):567–572.
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5. Osimertinib and Cabozantinib Combinatorial Therapy in an EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma Patient with Multiple MET Secondary-Site Mutations after Resistance to Crizotinib.
6. Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor-Dysregulated Non-Small-Cell Lung Cancer.
7. Combination osimertinib and gefitinib in C797S and T790M EGFR mutated non-small cell lung cancer
8. Effective treatment of pulmonary adenocarcinoma harboring triple EGFRmutations of L858R, T790M, and cis-C797Sby osimertinib, bevacizumab, and brigatinib combination therapy: a case report
9. Haruki Hiraka et al. A case of osimertinib-resistant lung adenocarcinoma responded effectively to alternating therapy.2018.6
10. Samuel J Klempn et al. Cis-oriented solvent-front EGFR G796S mutation in tissue and ctDNA in a patient progressing on osimertinib: a case report and review of the literature.2018.8
11. Zofia Piotrows et al. Landscape of acquired resistance to osimertinib in EGFR-mutant NSCLC and clinical validation of combined EGFR and RET inhibition with osimertinib and BLU-667 for acquired RET fusion.2018.9.