O+Y已获六大适应症！双免PK单免，优势何在！

有这几个症状要警惕，有可能得了肝癌

近日，JAMA杂志上发表了一项采用纳武利尤单抗（O药）+伊匹木单抗（Y药）双免联合治疗胆管癌的临床研究，将靶免效果不佳的肝内外胆管癌和胆囊癌均列为试验人群，获得了23%的初期疗效，具体可见此链接。这是O+Y获得六大FDA适应症后，持续在难治肿瘤挑战的又一阳性数据。进一步奏响了CTLA4单抗+PD1单抗的双免时代的号角。今天我们回顾一下双免的成果，并剖析一下相比单药PD1/PDL1，双免的优势目前都在哪里？未来，是双免的天下吗？！

• 2015年10月，FDA批准O+Y用于晚期恶性黑色素瘤的一线治疗。基于Checkmate069研究，O+Y一线治疗晚期黑色素瘤，有效率60%，17%的患者达到完全缓解！
• 2018年4月，FDA批准O+Y用于晚期肾癌的一线治疗。基于Checkmate214研究，O+Y一线治疗晚期肾细胞癌患者，有效率为42%，9%的患者达到完全缓解。
• 2018年7月，FDA批准O+Y用于经治MSI/dMMR肠癌患者，基于Checkmate142研究，O+Y二线治疗晚期MSI/dMMR肠癌患者，有效率为31%，5%患者肿瘤完全消失。
• 2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。基于Checkmate040研究，O+Y二线治疗晚期肝癌，有效率为33%，8%的患者达到完全缓解。
• 2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。基于Checkmate227研究，O+Y一线治疗PDL1≥1%的晚期肺癌患者，3年生存率为33%；PDL1阴性患者，3年生存率34%！
• 2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。不受PD-L1表达水平和组织学类型限制。基于Checkmate-9LA研究，采用三联组合，1年生存率63%！

在我们充分探索单免泛癌种治疗的同时，PD1单抗+CTLA单抗双免治疗已经悄然获得六大适应症，覆盖多个免疫主要适用癌种，并带来了非常强势的数据。那相比单免，双免目前展现出的优势有哪些呢？

1

覆盖人群更广，不存在PDL1表达限制因素，实现全人群的一线去化疗！

以肺癌一线为例，目前K药单药能够覆盖的人群只在PDL1≥1%的晚期肺癌患者层面，且仅在PDL1≥50%的患者群中有绝对的优势，在1%-49%的患者群中，优势无统计学差异。因此在目前的CSCO肺癌指南中，单免并未作为这部分人群的一级推荐。

而双免的加成疗法，进一步加强了免疫的作用，无论在PDL1≥1%和＜1%的患者组中，均能获得统计学差异的生存提升！

而且在获批的9LA研究中，为了解决免疫因起效缓慢，而在早期与接受化疗的人群曲线有交叉，即疗效不明显的传统弊端，尝试了O+Y+2周期化疗的治疗模式，将生存曲线从早期就与化疗明显分开，实现了全体人群的明确获益，避免了免疫特性引发的部分患者的进展。安全性无增加，为临床提供了非常独特的有指导意义的治疗思维！

换句话说，随着双免的可及，晚期非小细胞肺癌可以按照有无基因突变，分为两类人群，突变患者接受靶向治疗；无突变患者，直接采用双免治疗，肿瘤负荷较大的患者可以采用双免？+2周期化疗的模式。实现了真正的去化疗临床。

2

双免可以解决单免耐药问题，多个研究数据支持！

目前随着免疫治疗的广泛使用，大批的患者出现了耐药现象。我们除了转归到化疗外，有没有考虑过，免疫的耐药是否可能是“免疫惰性化”，驱动力不足。如果通过CTLA4免疫加把火，会不会又会重燃。以下，结果显示，这想法，似乎可行！

1. 肾癌：PD-1耐药后使用O+Y双免疗法仍然获益

这是一项回顾性分析，共入组45例接受过针对PD-1通路治疗的转移性肾细胞癌患者，并且接受了至少一个疗程的“O+Y”治疗。所有患者都有一个以上的转移部位，38%有脑转移。研究结果表明，所有患者的ORR为20%，PR为20%，7例患者（16%）疾病稳定。mPFS为4个月，mDOR为7个月。45例患者中有29例(64%)出现免疫相关不良反应（irAEs），其中6例(13%)报告了3-4级irAEs 。

2.肺癌：伊匹单抗联合抗PD-1对于PD-1/PD-L1耐药患者有效

这是一项回顾性分析，共入组21例接受PD-1/PD-L1治疗后疾病复发的NSCLC患者，均接受抗PD-1药物（纳武利尤单抗，3mg/kg/2周或帕博利珠单抗2mg/kg/3周）和伊匹单抗（1mg/kg/4周）治疗。研究结果表明，DCR为33.3%，2名患者PR，3名患者SD；中位进展时间为2个月，5例PR/SD患者中有4例在进展前持续受益8、12、14和16个月。免疫相关不良反应发生率为40%，2名患者出现3级腹泻，需要使用类固醇并停止免疫抑制剂治疗，1名患者死于5级肺炎。

3.黑色素瘤：双免联合克服PD-1耐药，疗效可期！

迄今为止最大的前瞻性研究(NCT02743819)入组患者为未接受过CTLA-4抗体治疗，并且在使用抗PD-1抗体后出现了肿瘤进展的转移性黑色素瘤患者。给予帕博利珠单抗200mg+伊匹单抗1mg/kg，每3周1次，共4个剂量的治疗，之后再予帕博利珠单抗单药治疗2年。研究主要终点为ORR。研究结果显示，根据irRECIST评估的ORR为27％，包括5例完全缓解以及14例部分缓解。mPFS为5个月（95％CI，2.8-8.3），mOS为24.7个月（95％CI，15.2-未确定）。19/70（27%）的病例出现了3-4级的治疗相关的不良反应（TRAE），最常见的是腹泻、皮疹和转氨酶升高。

也许，未来，对于单免可以完满解决的，我们可以采用单免序贯双免的方式治疗。免疫耐药后，加成激动一下，也可重获敏感！

3

双免相比单免，可以获得更高的完全缓解率，以及更长的无进展生存时间。

在O+Y双免获得的各大适应症中，除了较高的有效率外，一种无数肿瘤患者追求的完全缓解率即肿瘤全消的CR状态发生比率也比较高。在黑色素瘤中，CR率可达到17%，明显高于单药K以10mg/kg剂量在晚期黑色素瘤一线获得的6%的CR率高。

以及在单免尚未获得适应症的肾癌一线和肝癌二线上，也获得了不错的有效率和8%-9%的CR率，明显高于目前的标准治疗。

肾癌一线双免对比索拉菲尼

这都意味着更高比例的患者能在早期从双免治疗中获得肿瘤的完全消退，疾病的早期控制对于患者生存质量的提升和治疗信心，将是巨大的。也无疑会推动生存的提升。

而除了早期的CR率外，在无进展生存时间PFS上，双免治疗相比单免也为患者带来了更长的无进展生存时间，在一项比较双免对比K药在PDL1阳性晚期非小细胞肺癌患者一线数据疗效时，双免的PFS获益趋势更加明显，相比单免，下调了23%的进展风险！为患者一线赢得更长的缓解时间。

4

巧妙调节剂量，解决安全忧患

双免带给我们更多疗效的同时，也带来了毒副反应较大的使用忧患，这也一度成为临床医生不愿采用的原因。但是临床设计在逐渐解决这个bug。在今年获批的肺癌和肝癌的适应症中，O+Y的剂量都被调为了 O药3mg/kg + Y药1mg/kg，（O3+Y1）其中O药每2周一次、Y药每6周一次的使用方法，大大减低了伊匹木单抗的使用剂量和周期，在有效率和生存优势保证下，安全性完全不输对照组。

1.在肝癌二线的Checkmate040研究中，安全性分析显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗方案的耐受性良好，最常见的治疗相关不良反应（TRAE）为瘙痒和皮疹；3～4级不良反应较少，且可逆可控。且在所有治疗组中，均未观察到因增加伊匹木单抗而出现的新的不良反应。

2.在肺癌的Checkamte227研究中，双免组的治疗相关不良反应总发生率上，双免组为77%，化疗组为82%；3~4级治疗相关不良反应，双免组为33%，化疗组为36%。伊匹木单抗的剂量下调确保了双免的安全性。

3.在肺癌的Checkmate9LA研究中，安全性方面， 3～4级治疗相关不良事件的发生率两组相似，O+Y+2周期化疗联合治疗组为47%，化疗组为38%。

总结

双免的一步步扩展，为我们带来了更多的希望：去化疗、完全缓解、生存提升，最终治疗格局的改变。双免PK单免，谁主沉浮，还是各有千秋，拭目以待！

参考文献：

1.Evaluation of Combination Nivolumab and IpilimumabImmunotherapy in Patients With Advanced Biliary Tract Cancers SubgroupAnalysis ofa Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial

2.Nivolumab plus ipilimumab versus pembrolizumab as chemotherapy-free, first-line treatment for PD-L1-positive non-small cell lung cancer

3.https://www.onclive.com/view/fda-approves-atezolizumab-plus-cobimetinib-vemurafenib-in-braf-advanced-melanoma

4.Can Ipilimumab restore immune response in advanced NSCLC after progression on anti-PD-1/PD-L1 agents?

5.Salvage Ipilimumab and Nivolumab in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma After Prior

Immune Checkpoint Inhibitors

6.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125514s084lbl.pdf

7.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125554s083lbl.pdf