可治病、可抗衰，也可抵抗皮肤「光老化」的分子即将商业化？分拆公司已准备就绪

晒伤是皮肤过早衰老的主要原因，也是皮肤癌和其他与衰老相关的皮肤问题的主要危险因素。
日常生活中，人们常用的防晒霜仅仅是涂在皮肤表面并吸收紫外线辐射，并不能渗透至皮下保护深层皮肤。而现在，科学家发现一些潜在的治疗药物可以避免皮肤老化。
不久之前，来自英国埃克塞特大学的研究团队发现，使用靶向线粒体的硫化氢补充剂，不仅能够作用于皮下细胞防止晒伤，更首次在动物身上证明了靶向线粒体输送硫化氢可以预防 UVA（长波紫外线辐射）诱导的皮肤光老化。相关研究已在线发布于 Antioxidants & Redox Signaling 杂志。
（来源：Antioxidants & Redox Signaling）
硫化氢最初以 “剧毒性” 而广为人知，在 2010 年，时任加拿大安大略省湖首大学副校长和生物学教授、加拿大生理学会主席王睿发布论文 Hydrogen Sulfide: The Third Gasotransmitter in Biology and Medicine，将该种气体带入了医疗领域。
作为人体内第三大内源性气体介质，微量硫化氢在人体中起到 “信号传递” 的作用，可以自由穿过细胞膜，在各种系统中发挥生物学效应。
对于细胞线粒体而言，硫化氢能够在其中迅速氧化成为其正常工作的 “燃料”。此前，使用硫化氢供体作为治疗心血管疾病、肺部疾病和各种退行性疾病的潜在药物已有多个项目进入临床前阶段。
然而，想要利用这种有毒气体并非易事。初代使用硫化物盐（如 NaHS 和 Na2S）或一些天然供体作为药物，极易导致体内硫化氢过量而引起不良反应。
而具有线粒体靶向基团的供体，可以将硫化氢缓慢地直接释放到细胞中的线粒体或在细胞中的线粒体附近，提高人体细胞对于硫化氢的生物利用度并降低毒性。
此前的研究数据表明，由埃克塞特大学研发的化合物 AP39 和 AP123 作为靶向于线粒体的硫化氢供体，能够帮助老化或受损的细胞产生生存所需的 “能量” 并减缓衰老。研究人员认为，这很可能成为新一代抗衰药物的基础。
而皮肤光老化与线粒体功能障碍、氧化应激紧密相关，二者具体通过上调基质金属蛋白酶（MMP-1）活性而加速胶原蛋白降解，抑制核因子 E2 相关因子 2 (Nrf2) 介导的细胞防御，加速皮肤衰老进程。
本次实验中，研究团队将成人皮肤细胞和小鼠皮肤暴露在长波紫外线辐射 (UVA) 下。在 UVA 照射下，皮肤细胞通过产生胶原酶从而分解受损皮肤组织中的胶原蛋白，这是使皮肤 “老化” 的主要酶。UVA 还比导致晒伤的中波紫外线辐射 (UVB) 更深入皮肤，能够破坏细胞 DNA 从而可能导致皮肤癌。
而 AP39 和 AP123 能够渗透到皮肤中，修复由于 UVA 照射而导致的皮肤细胞能量产生和机制异常，防止胶原酶的激活和皮肤损伤。值得注意的是，该类化合物仅调节暴露于 UVA 的皮肤中的能量产生、PGC-1α 和 Nrf2 机制，这将为紫外线辐射损伤皮肤的治疗提供新的解决思路。
图丨化合物 AP39 和 AP123 及非靶向缓释硫化氢供体 ADT-OH 和 HTB（对照组）的比较（来源：Pharmacological Research）
从实验数据上来看，UVA（累计 60J/cm2) 辐射可诱导 Nrf2 水平显著下降，小鼠表皮厚度增加，MMP-1 升高以及胶原蛋白水平下降 。
但辐射前 1h 在小鼠背侧皮肤应用 SFN（阳性对照，一种 Nrf2 活化剂）、 AP39、AP123 则可发挥保护效应，明显改善 Nrf2 水平，并成功降低表皮厚度，抑制 MMP-1 活化，及增加胶原蛋白水平。而对照组（ADT-OH 和 HTB）并无效果。
（来源：Antioxidants & Redox Signaling）
论文的共同作者、曼谷玛希隆大学 Siriraj 医院医学院的 Uraiwan Panich 教授说：“当皮肤细胞受到 UVA 照射时，AP39 和 AP123 释放的微量硫化氢能够激活两种保护机制。一种是称为 PGC-1α 的蛋白质，它控制细胞内的线粒体数量并调节能量平衡。另一个是 Nrf2，它打开一组保护基因，减轻 UVA 对皮肤的伤害并避免胶原酶产生。
另一位共同作者、埃克塞特大学医学院的 Matt Whiteman 教授补充说：“我们的分子能够穿透细胞并专门靶向于线粒体。通过保护线粒体，能够保留并上调线粒体控制炎症、保护细胞和组织的相关机制。目前，我们尚无法逆转或延缓因阳光照射引起的皮肤老化。但该研究结果朝着这个目标迈出了令人兴奋的一步，未来或将有助于改善与年龄相关的皮肤状况。”
尽管该项目仍需要进一步的研究探索，但 AP39 和 AP123 的出现仍令人兴奋。
事实上，它们并不是近期才横空出世的 “新分子”，此次成果也不是该类化合物的抗衰老首秀。在英国埃克塞特大学，Matt Whiteman 针对于硫化氢供体的研究已近十年，该类化合物长期被用于抗衰老以及老龄化相关疾病、罕见病的治疗研究。
早在 2012 年，Matt Whiteman 针对于释放硫化氢的化合物及其用途开展的系统性研究已经取得了相关成果并获得专利。在 2018 年 Whiteman 发布于 Aging 的研究报告中，其研究的化合物分子已经展示出可用于抗衰药物的潜能。
实际上，为解决传统硫化物盐的高致毒性，和天然供体易产生各种不确定的副产物等问题，近年来，合成的硫化氢供体成为了各个心脑血管、肺部疾病等退行性疾病专家和罕见病研究团队的热门研究对象。
图丨部分合成硫化氢供体分子（来源：Antioxidants）
今年 3 月，埃克塞特大学分拆出一家衍生公司 MitoRx Therapeutics，专注于开发小分子线粒体硫化物供体药物并使其商业化。目前，该公司的首要目标是将硫化氢药物用于罕见神经肌肉疾病和罕见代谢疾病的治疗。该公司已经聘请曾任武田制药高级顾问的 Jon Rees 博士担任 CEO。
参考资料：

  • https://doi.org/10.1089/ars.2020.8255

  • https://patents.justia.com/patent/10058100

  • https://www.genengnews.com/news/compounds-rectify-hydrogen-sulfide-deficiency-improve-muscle-function-in-duchenne-muscular-dystrophy-model/

  • https://www.exeter.ac.uk/news/research/title_870721_en.html

  • https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2018.01066/full#h2

  • https://www.mdpi.com/2076-3921/10/3/429/htm

  • https://www.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/ars.2009.2938

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