Cell子刊：中科院解密“年老色衰”关键，逆龄药竟是这种物质
文｜时光派作者@果熊
变老是人类的宿命。皮肤作为人体第一道防线，替我们承受着风吹日晒、岁月侵蚀，常常是最容易显出衰老表现的器官[1]。
皮肤衰老，除了会让我们“年老色衰”——松弛、皱纹、暗沉[2]；
还会因为保护功能下降而带来诸多疾病：据统计，超过80%的老年人患有皮肤疾病[3]，从恼人的瘙痒、湿疹，到致命的皮肤恶性肿瘤……
因此，深入理解人类皮肤衰老的分子机制，意义重大。
在中国科学院动物研究所和基因组研究所的主导之下，这项工作得以完成，人类第一次观察并描绘出皮肤衰老的分子变化全景图[4]。
此项研究近期发表在Developmental Cell（《发育细胞》）杂志
复盘皮肤衰老表现——慢性炎症与光老化
研究者们从北京协和医院整形外科，收集到不同年龄段健康女性眼睑皮肤样品，均来源于接受眼睑成形术（“割双眼皮”）的求美者的志愿捐献。
为什么选择眼睑？
因为学者们发现眼睛周围的皮肤最能反映皮肤衰老情况，甚至有潜力成为一种全身衰老状况的生物学标记[5]。
通过切片染色观察，发现中年组（M）和老年组（O）样品，相较年轻组（Y）：表皮层明显变薄，真皮层胶原纤维密度降低。
图注：正常皮肤结构与组成成分
图注：正常皮肤结构与组成成分
随后，研究者们将皮肤组织溶解，打散成一个个单独的细胞；
再使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，检测细胞基因表达状态；将它们按各自特征分类，共分为11个类群。
这就和身份证的民族识别一样，把每个人分类至各自所属的族群。
依靠“大数据”处理，在不同细胞类型维度，比较不同年龄组样本，勾勒出每类细胞衰老过程的基因表达全景图。
便不难从其中找出皮肤衰老的关键分子机制。
“图纸”拿到手，研究者们先是小试牛刀，去验证一些大家都熟悉的常识：
比如，促炎基因（例如IRF4和CXCL12）在老年组样本中表达增加，这提示老年皮肤处于慢性炎症状态。
同样的，与上皮细胞发育相关的基因（KLF5和SOX9）表达减少，与皮肤被紫外线损伤的光老化相关，也会导致皮肤疾病发病风险增加。
人类终于牵住了皮肤衰老的“牛鼻子”
验证这张“图纸”是真正的神兵利器之后，研究者们开始用它对皮肤衰老的关窍下手。
我们就来看看，到底是哪个基因表达变化成为了皮肤衰老过程的主要矛盾？
表皮层细胞减少——KLF6表达下调
皮肤表皮层全部由角质形成细胞堆叠而成，这些角质形成细胞可分为5层，均来源于基底层细胞（BC）：
基底层的细胞不断生发，经过28天时间向上迁移，到达最表面成为角质。
图注：表皮角质形成细胞分层（图源：维基百科）
所以，表皮层细胞减少，问题必定出在基底层。
于是，研究者们对基底层的细胞进行分析，进行了繁复的比对工作，发现了真正开启表皮衰老之门的钥匙——KLF6基因表达下调。
研究者们马不停蹄，对这个结果进行验证，敲除掉角质形成细胞的KLF6基因之后：
β-半乳糖苷酶表达增加，说明细胞早衰，变成了“僵尸细胞”，难怪会释放大量炎症因子（IL-6等）；
Ki67阳性细胞减少，细胞分裂陷入停滞，不再更新，表皮层肯定要变薄。
至此，中国的科学家团队，首次发现了人类表皮衰老的关键分子机制。
真皮层基质减少——HES1表达下调
在表皮层取得了成功，研究者们一鼓作气，向真皮层发起挑战。
和表皮层几乎全是细胞不同，真皮层的成分主要是胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸等细胞外基质。
而生产这些细胞外基质的，是一种叫作成纤维细胞（FB）的细胞。
图注：“年轻态”与“老化态”成纤维细胞及真皮细胞外基质（图源：Fisher J.）
比对，再验证，研究者们“依样画葫芦”，找出了真皮成纤维细胞衰老的关键——HES1基因表达下调。
把开启皮肤衰老的“钥匙”扔掉
到了这一步，研究者们算是把开启皮肤衰老的“潘多拉魔盒”的两把“钥匙”都给找到了。
但是科学家并不打算止步于此，他们尝试把“钥匙”扔掉。让时间之神再也找不到它，岁月便无法再在我们脸上留下痕迹。
他们使用基因编辑技术，激活HES1基因表达，衰老的成纤维细胞“回春”，并且重新开始分裂增殖。
鉴于阳光里的紫外线经常是造成KLF6和HSE1表达下降的元凶，皮肤衰老的始作俑者。研究者们顺手又测试了一种具有光保护作用的物质——槲皮素：
意外发现，槲皮素效果出奇的好：不仅能让紫外线照射过的成纤维细胞“回春”，还能让敲除了HES1的成纤维细胞“回春”。
由此得出另一条结论：槲皮素可减轻皮肤成纤维细胞的衰老。
时光派点评
有没有觉得文中槲皮素的登场“怪怪的”？怎么看，都带着一丝钦定的味道。
笔者也这么觉得，我大胆猜测了一下，研究者们选择槲皮素的原因，可能是它已经有了诸多改善皮肤衰老的研究，并且有做成外用药物的潜质。
不过吧，槲皮素只是个开始。
拥有了这张“图纸”，我们能为延缓和逆转皮肤衰老，以及治疗和预防衰老相关皮肤疾病，提供丰富的资源。
我们的未来，不止是长寿，还有年轻和美貌。
参考文献
[1] Flament, F., Bazin, R., Laquieze, S., Rubert, V., Simonpietri, E., and Piot, B. (2013). Effect of the sun on visible clinical signs of aging in Caucasian skin. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 6, 221–232.
[2] Kohl, E., Steinbauer, J., Landthaler, M., and Szeimies, R.M. (2011). Skin ageing. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 25, 873–884.
[3] Deo, M.S., Kerse, N., Vandal, A.C., and Jarrett, P. (2015). Dermatological dis- ease in the older age group: a cross-sectional study in aged care facilities. BMJ Open 5, e009941.
[4] Zou et al., A Single-Cell Transcriptomic Atlas of Human Skin Aging, Developmental Cell (2020), https://doi.org/ 10.1016/j.devcel.2020.11.002.
[5] Bobrov, E., Georgievskaya, A., Kiselev, K., Sevastopolsky, A., Zhavoronkov, A., Gurov, S., Rudakov, K., Del Pilar Bonilla Tobar, M., Jaspers, S., and Clemann, S. (2018). PhotoAgeClock: deep learning algorithms for development of non-invasive visual biomarkers of aging. Aging (Albany NY) 10, 3249–3259.