病例分析：进行性行走无力、视物不清
病例资料
患者住院号654×××, 男性, 19岁, 学生。主诉“双下肢无力进行性加重1年半, 伴二便失禁、反应迟钝2个月”于2010年6月1日入神经科。
现病史1年半前 (2009年1月) 跑步时双下肢无力, 不能跑快, 同时被发现说话语速变慢。此后2个月无力症状逐渐加重, 上坡时无力, 走路姿势僵硬, 行走时如剪刀状步态。
2009年4月 (病后3个月) 跌伤致下肢骨裂, 2个月后基本不能行走;2009年8月 (病后8个月) 查头颅MRI发现“右侧内囊后肢、前联合后缘及右侧脑桥脱髓鞘”, 对症治疗症状未见好转;2010年2月 (病后13个月) 应用泼尼松等治疗2个月, 病情有所好转, 渐能独自行走;发病后1年停用激素后病情加重, 不能行走, 并开始出现尿频和尿不尽, 随后出现二便失禁, 同时又出现双眼视物不清, 但无重影, 家人发现患者记忆力减退;
2010年5月 (病后15个月) 在杭州某医院住院治疗, 丙种球蛋白治疗5 d, 症状有改善, 能在扶持下行走。但不久后出现高热、腹泻, 对症处理后腹泻好转, 但双下肢无力进一步加重, 直至入住我院。
既往史：患者发病前学习成绩优秀, 多次取得数学竞赛第1名。追问病史其母亲有一个表弟, 7岁时因进行性行走困难而夭折。否认毒物接触史。
体格检查神清, 反应略迟钝, 定时、定向好, 远近事记忆力正常, 100连续减7准确。简易智能精神状态量表 (MMSE) 27分。双侧瞳孔等大等圆, 约3 mm, 对光反应灵敏, 近视力差。
眼底检查:视乳头界清, 动静脉比例2:3, 未见“樱桃红斑”。眼球各方向转动正常。双侧鼻唇沟对称, 鼓腮示齿可, 伸舌居中, 悬雍垂居中, 软腭抬举可。颈软。双上肢近端肌力Ⅳ级, 远端Ⅴ级, 双下肢近端Ⅲ级, 远端Ⅱ级, 四肢肌张力增高。双下肢不自主不规则震颤。四肢针刺觉粗测正常, 双下肢震动觉减退, 四肢腱反射亢进 (++++) 对称, 踝阵挛, 双侧巴宾斯基征 (+) 、夏达克征 (+) 、霍夫曼征 (+) 。共济运动差, 轮替试验差, 双侧指鼻试验不准。
实验室检查
1.血常规:白细胞10.01×109/L[参考值: (4.5~11.0) ×109/L]、红细胞5.05×1012/L[参考值: (4~5.50) ×1012/L]、血小板计数208×109/L[参考值: (100~300) ×109/L]、血红蛋白153 g·L-1 (参考值:120~160 g·L-1) 、中性粒细胞77.5% (参考值:45.0%~70.0%) 。
2.空腹血糖:4.9 mmol·L-1 (参考值:3.9~5.8 mmol·L-1) 。
3.肾功能:尿素氮4.9 mmol·L-1 (参考值:2.5~7.0mmol·L-1) , 血肌酐66µmol·L-1 (参考值:44~88µmol·L-1) , 尿酸0.343µmol·L-1 (参考值:0.100~0.420µmol·L-1) 。
4.肝功能:丙氨酸转氨酶23 U·L-1 (参考值:<50U·L-1) , 天冬氨酸转氨酶17 U·L-1 (参考值:<30 U·L-1) 。
5.血电解质:钾3.9 mmol·L-1 (参考值:3.5~5.5mmol·L-1) , 钠140 mmol·L-1 (参考值:135~147 mmol·L-1) , 氯化物10 mmol·L-1 (参考值:95~105 mmol·L-1) 。
6.血脂:胆固醇4.68 mmol·L-1 (参考值:2.80~5.90mmol·L-1) , 三酰甘油0.89 mmol·L-1 (参考值:<1.80mmol·L-1) 。
7.凝血功能:国际标准化比率:0.95 (参考值:0.89~1.13) , 凝血酶原时间10.4 s (参考值:9.8~12.2 s) , 部分凝血活酶时间22.1 s (参考值:20.3~32.3 s) , 纤维蛋白原2.6 g·L-1 (参考值:1.8~3.5 g·L-1) 。肌酸激酶CK 36U·L-1 (参考值:38~174 U·L-1) 。
8.甲状腺功能:促甲状腺素0.335µU·L-1 (参考值:0.35~5.5µU·L-1) , 总三碘甲腺原氨酸1.45 nmol·L-1 (参考值:1.23~3.39 nmol·L-1) , 总甲状腺素100.8 nmol·L-1 (参考值:54.0~174.0 nmol·L-1) , 游离三碘甲腺原氨酸4.33pmol·L-1 (参考值:3.50~6.50 pmol·L-1) , 游离甲状腺素18.10 pmol·L-1 (参考值:10.20~31.00 pmol·L-1) , 甲状腺过氧化物酶抗体90 U·m L-1 (参考值:<60 U·m L-1) , 甲状腺球蛋白抗体30.9 U·m L-1 (参考值:<60 U·m L-1) , 促甲状腺受体抗体0.7 U·m L-1 (参考值:<1.0 U·m L-1) 。
9.血氨11µmol·L-1 (参考值:9.0~33.0µmol·L-1) 。血维生素B12 365 pmol·L-1 (参考值:139~543 pmol·L-1) 。血清铜蓝蛋白0.18 g·L-1 (参考值:0.15~0.31 g·L-1) 。血乳酸0.78 mmol·L-1 (参考值:0.63~2.5 mmol·L-1) 。
10.风湿免疫指标:抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗双链DNA抗体及可提取核抗原抗体等均 (-) 。C反应蛋白3.36 mg·L-1 (参考值:3.25~8.20mg·L-1) , 类风湿因子9.19 U·m L-1 (参考值:<15.00 U·m L-1) 。血皮质醇8 AM 1.0µg·d L-1 (参考值:6.2~19.4µg·d L-1) , 尿皮质醇2 873.6µg/24 h尿 (参考值:30~129µg/24 h尿) , 尿17-羟86.5µmol/24 h尿 (参考值:8.3~27.7µmol/24 h尿) , 尿17-酮55.3µmol/24 h尿 (参考值:35~87µmol/2 4 h尿) , 血促肾上腺皮质激素<1 0 p g·m L-1 (参考值:<46 pg·m L-1) 。
11.肝炎指标中HBc、HBe抗体阳性。
梅毒、HIV相关检查均 (-) 。
12.尿粪常规正常。
13.脑脊液检查:常规:外观清亮, 无色透明。潘氏试验 (+) 。白细胞1×106/L[参考值: (0~8) ×106/L]。生化:蛋白515 mg·L-1 (参考值:150~450 mg·L-1) , 糖4.0mmol·L-1 (参考值:2.5~4.5 mmol·L-1) , 氯化物122mmol·L-1 (参考值:120~132 mmol·L-1) 。脑脊液Ig G指数0.71 (参考值:<0.7) , 寡克隆区带阴性。
B超:提示肾上腺区未见异常回声, 甲状腺未见异常, 轻度脂肪肝。
胸部X线片:未见异常。
电生理检查:常规肌电图与神经传导速度均正常。听觉诱发电位提示听觉神经通路有脑干中枢明显损害可能。体感诱发电位提示双上肢N20波和双下肢P40波潜伏期延长, 左上肢N20波幅较右侧偏低。运动诱发电位因下肢震颤不能完成。视觉诱发电位提示双侧P100波潜伏期均延长, 并伴波幅反应低。脑电图正常。心电图示轻度T波改变。
影像学检查头颅MRI (2009年8月) 提示右侧内囊后肢、前联合后缘及右侧桥脑脱髓鞘 (图1A) 。头颅MRI (2010年5月) 提示双侧桥脑、小脑异常信号 (图1B) 。
头颅MRI (2010年6月) 提示双侧基底节、右侧丘脑、双侧小脑及脑干多发异常信号, 未见强化 (图1C) 。头颅磁共振波谱分析 (MRS) 提示双侧内囊后肢异常信号。胆碱升高, 天冬氨酸含量下降, 代谢活跃 (图1D) 。
临床诊断与讨论
病史特点患者为青年男性, 隐匿起病, 进行性加重。临床表现以双下肢乏力为主伴有视物不清和反应迟钝, 病程中有二便功能障碍, 有可疑家族史。影像学提示颅内基底节、丘脑、小脑及脑干多发对称分布的异常信号。病程中似有短暂好转。
定位诊断患者较为显著的体征为四肢肌力减退、以双下肢为显著, 腱反射亢进与病理征阳性, 定位于弥漫性脑白质损害, 累及大脑深部的双侧锥体束;共济运动不协调、双侧轮替试验和指鼻试验差, 定位于双侧小脑半球;视物不清、近视力差、视觉诱发电位损害, 定位于双侧视神经;丘脑投射纤维损害出现震动觉减退。症状为广泛两侧对称的皮质下白质受累表现。
定性诊断该病特点为青年男性、慢性起病, 虽有短暂好转, 但大部分病程为进行性加重, 结合头颅MRI的异常发现, 本病例应考虑广泛性脑白质病。脑白质病的常见病因见表1。
原发进展型多发性硬化[1] (primary progressive multiple sclerosis, PPMS) PPMS为多发性硬化的一种少见类型。临床特点为病程进展多超过1年, 颅内多发白质脱髓鞘病变, 病灶符合以下诊断标准:1个钆增强的病灶 (脑或脊髓) 或9个T2高信号病灶[脑和 (或) 脊髓];至少1个天幕下病灶 (包括脊髓) ;至少1个近皮质病灶;至少3个脑室周围病灶。脑脊液检查发现寡克隆区带阳性或Ig G指数升高, 并有视觉诱发电位异常。本例患者与此病有很多相似之处, 并且曾经激素治疗有部分效果。然而, 本例患者颅内病灶分布较对称, 不符合多发性硬化标准, 也无强化病灶。但多发性硬化诊断标准的特异性并非100%;而且激素治疗后, 一经停用即恶化, 常规应用一个间歇期;没有病理诊断, 所以本病诊断尚难成立。
胶质瘤病 (gliomatosis) [2]恶性胶质瘤病在各种年龄均可见, 进展相对较快。临床表现常以颅内压增高及神经系统局灶症状为主, 病变部位多见于额叶、颞叶与顶叶。影像学检查多见具有占位效应的单一或多发病灶, 常伴有强化。良性者进展缓慢可伴有轻度神经系统损害表现, 亦可出现大片对称无强化病灶。头颅MRS与脑电图均有相应改变, 与本病例临床特点不符合。
进行性多灶性白质脑病 (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) [3]PML是一种亚急性致死性脱髓鞘性疾病, 多见于细胞免疫功能低下患者。当免疫功能下降时, 机体感染乳头多瘤空泡病毒导致中枢神经系统脱髓鞘。MRI检查可出现本例患者类似部位的病灶, 但病灶不被强化, 也无占位效应。此病愈后差, 平均存活时间为10.9周 (4~22周) , 与本例患者临床经过明显不同, 同时本病例无免疫抑制应用史和实验室证据, 故基本可排除此诊断。
脑桥和脑桥外髓鞘溶解症 (central pontine and extrapontine myelinolysis) [4]本病基本特点是脑桥基底部脱髓鞘, 其临床表现为不同程度的意识障碍、假性延髓性麻痹、四肢瘫等。除脑桥外其他部位亦可出现相同的病理改变, 称为脑桥外髓鞘溶解症。最常见部位为基底节, 其次是丘脑、下丘脑及皮质下等。头颅MRI可见相应部位脱髓鞘改变。本病例需与之相鉴别。脑桥和脑桥外髓鞘溶解症多见于慢性消耗性疾病, 如营养不良、电解质紊乱、肝硬化及尿毒症等。确切病因至今不明, 一般认为与低钠血症或低钠血症快速纠正有关。脑脊液检查指标常无异常。而本例患者无慢性消耗性疾病病史, 亦无电解质紊乱;脑脊液检查蛋白升高等均提示与脑桥和脑桥外髓鞘溶解症诊断不符合。
毒物性脑病 (toxic leukoencephalopathy) [5]许多药物和毒物可引起类似的脑白质病变, 如可卡因、海洛因、苯妥英、环孢素A等。该患者无此类药物毒物接触史, 故不考虑此诊断;而且此类疾病脑脊液基本都正常。
线粒体脑肌病 (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like syndrome, MELAS) [6]MELAS为发生于儿童与青少年的一种遗传性线粒体疾病, 临床表现包括运动不耐受、视神经萎缩、偏盲、瘫痪、共济失调、癫和痴呆等。头颅MRI可见不符合血管分布的多发病灶, 以枕叶多见。临床上多伴有乳酸酸中毒;肌电图可有典型肌源性损害;肌肉病理检查提示特征性的破碎红纤维;最终确诊亦需要进行基因检查。本例患者身体发育较好, 无运动不耐受, 运动后血乳酸异常增高。肌电图未见肌源性损害, 与MELAS不相符合。
肾上腺脑白质营养不良 (adrenoleucodystrophy, ALD) [7]ALD是一种X性连锁隐性遗传病, 可有多种临床表现, 成人起病患者主要表现为进行性瘫痪和共济失调, 头颅MRI可出现脑白质后部对称性的病灶, 检测血浆极长链脂肪酸 (very long chain fatty acid, VLCFA) 含量明显升高。50%左右患者还伴有肾上腺皮质功能不全的临床表现。本例患者临床与影像学符合该病, 但无肾上腺功能不全证据, 故需要进行实验室相关检查, 如血浆VLCFA水平与ABCD1[ATP结合盒 (ATP-binding cassette, ABC) 超家族中D亚族1]基因加以确诊。以下是此病的全部诊断过程。
定性诊断和讨论
本患者血浆VLCFA含量结果见表2, 提示血浆中C22:0、C24:0、C26:0、C24:0/C22:0与C26:0/C22:0均显著增高, 结合临床考虑诊断为ALD。本病例表现完全符合文献中报道的ALD中的一个亚型, 即肾上腺脊髓神经病型 (adrenomyeloneuropathy, AMN) 的诊断标准。
国内自1987年以来陆续有ALD报道[8]。目前认为ALD是一种少见的遗传代谢性疾病, 患病率约为1/1 7 000[9]。其发病机制是由于VLCFA在过氧化物酶体内的β氧化障碍而在患者体内大脑、肾上腺[10]、红细胞[11]、血浆[12]等组织过度沉积, 损害过氧化物酶体导致组织破坏[13]。ALD的致病基因为ABCD1, 于1993年被克隆, 其编码的肾上腺脑白质营养不良蛋白是一种过氧化酶体膜蛋白[14]。研究表明, 它能够运输一种特殊的脂酶进入过氧化物酶体。缺乏这种酶导致VLCFA堆积损害生物膜的稳定性和功能。最早出现的部位和损害最严重的部位往往是胼胝体的压部和膝部[15]。
Moser[16]根据1 669例ALD患者的临床表现分为6型: (1) 儿童大脑型 (45%) ; (2) 青年大脑型 (5%) ; (3) 成人大脑型 (3%) ; (4) AMN型 (28%) ; (5) 纯肾上腺型 (11%) ; (6) 无症状型 (8%) 。患者均为男性, 与该病的遗传方式相关。本例患者为男性, 主要症状与AMN型相符合。患者常有进行性痉挛性瘫痪、腱反射亢进、远端肢体震动觉损害、膀胱直肠或性功能障碍和体感诱发电位异常症状[17]。肾上腺皮质功能不全可在ALD的任何时期出现, 表现为皮肤暴露部位变黑或色素沉着, 全身疲乏无力及电解质紊乱等。儿童期典型者CT和MRI检查可发现颅内对称性双侧弥漫低密度或长T2信号病灶, 主要分布在顶、枕区白质, 病灶以脱髓鞘为主[18~20]。
成人起病ALD患者的影像学表现与本病例有所不同。Kumar等[17]将成人起病的ALD男性患者影像学改变分为4个亚型: (1) 单纯AMN型:影像无异常 (55%) ; (2) AMN伴有传导束损害型 (13%) ; (3) AMN伴有脑叶损害型 (27%) ; (4) 成人大脑型 (5%) 。本例患者大脑病灶基本仅累及传导束, 与传导束损害型相近, 但小脑病灶较弥漫, 与脑叶损害型相似。这两型的病理生理机制假说有所不同, 前者与神经细胞轴索的轴浆流受损导致的“逆行性细胞死亡”有关, 疾病进展缓慢[21];后者有中枢神经系统炎性机制参与, 进展相对较快[17]。可能正因为此, 本例患者在疾病过程中曾经对糖皮质激素治疗有反应, 行走能力明显好转。
本例患者肾上腺功能损害的临床依据不足, 血皮质醇减少可能与患者长期服用激素有关, 且尿皮质醇、尿17-羟、尿17-酮并无减少, 更主要的是血ACTH也无明显升高。文献报告约30%ALD成年患者无肾上腺病变[17]。由此, 本例患者激素治疗有效可能与炎性反应有关, 此仅为猜测。
ALD目前尚无特效的治疗方法。一般治疗包括饮食疗法、激素替代疗法 (肾上腺皮质功能全者) 、骨髓移植和基因治疗。无论有无症状的患儿均可予以饮食治疗。饮食治疗为服用Lorenzo油 (三芥酸甘油酯与三油酸甘油酯按4:1比例的混合物) , 它可减少内源性的VLCFA合成, 从而使儿童脑型患者血浆中VLCFA水平4周左右降至正常, 神经系统病情进展有所减慢, 或者使神经系统未累及的患儿出现神经系统损害的机会下降[22,23]。
骨髓移植尚有帮助。Baumann等[24]对12例骨髓移植患者进行的一项研究表明, 50%患者在5年随访期间神经精神症状并没有进一步恶化。但该方法有其局限性, 造血干细胞移植只是在疾病早期或者影像学异常刚出现时才被考虑;同种异体骨髓移植也仅针对早期患者而且需要有合适供体, 骨髓移植本身巨大的风险使晚期患者难以从中获益[25,26]。
对于合并肾上腺皮质功能下降的患者必须接受肾上腺皮质激素的替代治疗。若不治疗则任何应激或疾病都可能引起严重肾上腺皮质功能不全导致严重后果。
最近有学者认为口服洛伐他汀可上调ABCD1的同源基因ABCD2表达, 能部分代偿缺失的功能从而降低血浆VLCFA水平[27]。但临床研究并没有得到肯定结果[28]。目前尚无基因治疗应用于临床的成熟方案。
本例患者起病后进展较快。因为疾病程度严重, 已经不适合考虑骨髓移植。与其家属充分沟通并让他们了解该病预后, 我们采用的治疗方案主要是饮食治疗 (专业营养科医生制定) , 每日服用Lorenzo油, 加以小剂量皮质激素和对症治疗 (降低肌张力、神经营养等) 。患者住院2个月期间, 病情仍呈进展趋势, 患者至今不能说出完整句子, 进食困难而不得不予以鼻饲。
这类疾病目前主要以预防为主, 做好产前诊断十分重要。基因突变分析是一种可靠的诊断方法[29], 对于有可疑家族史的患者更应及早作检测。
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