【方法学】Miyamoto & Uchiyama《OPR&D》脱羧溴化

引言

该研究第一作者为Ayumi Watanabe,共同一作为Kenta Koyamada
通讯作者为东京大学教授Kazunori Miyamoto和Masanobu Uchiyama
该研究报道了高价碘试剂辅助大位阻羧酸的脱羧溴化:
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简介
立体阻碍三维卤代烃是很有前途的前体化合物。然而,它们很难通过常规反应合成。基于碳骨架的三维支架,如环丙烷、立方体和双环烷烃等,作为药物的构建块和功能分子中的模块化成分,在制药和材料科学领域具有重要的研究价值
例如,在药物发现中,安装3D支架以避开芳基体系的“平坦地带”,通常可以显著改善物理化学参数,如被动渗透率、水溶解度。
相比之下,空间阻碍三维结构的合成化学还没有得到很好的发展;有机卤化物广泛应用于有机合成,是碳-碳和碳-杂原子成键反应中最有前途的前体,但空间阻碍三维卤化物的制备通常比较困难
有机卤化物的常用制备方法是相应的醇的转化。然而,这种方法在可使用的3D支架结构中普遍存在显著的局限性;例如,(1)由于中间非平面碳正离子的不稳定性,SN1型卤化反应的产率通常很低,(2)SN2型卤化反应本身并不发生在体积较大的碳骨架上。不饱和键氢化卤化反应是制备脂肪族卤化物的另一种有效方法,但在空间阻碍的三维结构中也是无效的。
为此,作者提出了一种实用的、可扩展的、化学选择性的脱羧溴化方法
该方法在一系列空间受阻的3d羧酸(伯、仲、叔、天然和制药)中表现出广泛的应用范围。
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发现与优化
在对高价碘(III)介导的氧化转化的研究中,作者偶尔发现,在室温下,非偏光有助于(双乙酰氧基)苯(1)分解生成乙酰氧基。传统上1的均裂反应需要高温(≥127°C),但根据发现,作者设想具有更“脆弱”的I(III)-Br键的PhI(OCOR)-Br的制备可能会有效启动/促进自由基链生成RCOO自由基。这一想法导致了一种新的脱羧溴化反应的偶然发现。
经过条件筛选,发现在三氟甲基苯为溶剂,碘苯二乙酸为高价碘试剂,溴化钾为溴源,环丙基甲酸室温下,使用荧光灯照射,敞口反应17小时,收率达80%
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底物拓展
获得最佳反应条件,进行适用范围研究:
从上图结果可知,该方法具有非常好的适用范围
从三元至七元碳环取代的羧酸,都可以顺利进行脱羧溴化,收率好至优秀;并且,作者还进行了10 mmol和20 mmol的放大试验,反应良好,收率可以保持高水平。二级取代羧酸,底物中含有醚键、酰胺官能团、磺酰胺基、硝基、酮和氟等,对反应均无影响
当羧酸基团直接连接在叔碳上时,空间位阻是很大的。然而,在作者开发的该反应条件下,尝试的底物均给出了令人欣喜的结果
随后,尝试了伯羧酸类型底物。同样可以顺利将这些底物进行脱羧溴化
随后,作者研究了一锅法程序:
发现,该反应可以通过一锅法进行:碘苯与XeF2原位生成相应高价碘化合物,紧接着与底物羧酸和溴化钾进行反应转化
探索后发现,该方法更为简洁高效,并且使用氟衍射碘化物,收率得到了明显提高
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机理研究
对于该反应过程,作者提出了可能机理
高价碘化合物与羧酸发生一个类似配体交换过程,随后,溴阴离子再和生成碘化物进行配体交换
接下来,光照作用下,I-Br键发生均裂,生成两个自由基:碘代物自由基和溴自由基
碘自由基脱下碘苯后,生成羧酸根自由基7,进一步发生脱羧,生成脱羧自由基8
最后,自由基8和溴自由基进行结合,即生成了脱羧溴化产物3

总结

作者提出了一种高效和实用的方法,利用市售的(双乙酰氧基乙酸)苯和溴化钾(自然界中最稳定和最便宜的溴源之一)进行空间阻碍三维脂肪族羧酸脱羧溴化。
本方法具有无金属/无液溴体系、反应条件温和、室温空气下一锅操作、广泛的官能团相容性和克级合成能力。
这种高效的反应干净地将一系列羧酸,最便宜和容易获得的高应变/自然发生/药物相关支架的来源,转化成相应的烷基溴,产量高。

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