解答EGFR耐药疑难，你有没有这些类似的疑惑？
8月20日肺腾特邀河南省肿瘤医院内科的副主任医师—王慧娟教授与大家相约千聊直播间，为大家讲解并解答了EGFR耐药的相关内容。
直播中肺腾发现，很多的患者及家属在“耐药”的问题上存在很大的误区，并不知道该如何去判断耐药，而在互动答疑环节，很多患者或家属的提问中，有关耐药的问题也占据大多数。
为此，肺腾特将这些问题进行了整理，希望其他患友在看过这些疑问和解答后能够对“耐药”有更加清楚地了解。
在此次直播中，王慧娟教授也与大家详细地分享探讨了三代EGFR-TKI耐药机制的相关内容，各位朋友可以进入直播间进行回听。
（EGFR耐药讲解答疑回听入口）
医生简介：
1、病友“李晓*”提问：
19年2月14日做的基因检测EGFR21突变，吃伊瑞可（吉非替尼）四个月再检测血液，已无突变，怎么办？现在化疗中，培美+卡铂三次，下次化疗起医生建议+贝伐，是否合适？
答：首先需要判断患者是否耐药，耐药指的是患者在接受治疗后，肿瘤缩小到一定程度后稳定不变，随着治疗时间的延长，肿瘤逐渐长大或出现转移。
这里患者进行血液检查无突变与发生耐药是两个概念，目前研究表明，EGFR19、EGFR21突变的患者如果吃EGFR-TKI后，血液里基因突变丢失，其实是提示患者对EGFR-TKI有不错的疗效.
如果患者的CT等影像证实肿瘤仍在缩小或处于稳定状态，那么这种情况下可以继续现有治疗而不用换化疗。
所以，建议患者明确是否耐药，如果确定耐药，最好再次进行基因检测看是否存在T790M突变，然后决定是选用奥希替尼还是化疗，这样更加合适。
2、病友“Eve G.”提问：
EGFR19突变，一天一粒易瑞沙，如果缓慢耐药的话（体感上）是应该药量加倍，还是直接换9291，还是做几次化疗看看呢？
答：EGFR19突变患者使用EGFR-TKI疗效较好。患者在体感上觉得耐药其实是不可靠的，是否耐药实际上需要根据影像学如CT 等来判断，要看影像上肿瘤是否有进展。
所以不建议大家从体感上来进行判断，尽可能连续2-3个月都去医院进行全面体检，观察药物的作用效果。易瑞沙在临床上应用了较长时间，一般临床研究认为患者会在靶向药应用一年左右出现耐药，但在实际的许多临床案例中，有患者可能2年、3年，甚至5年、6年才会出现耐药，所以不要依赖体感判断，而要依据临床检查。
一旦患者确定耐药，最科学的办法是再次进行基因检测，如果患者的靶病灶比较好穿刺，尽可能重新进行组织穿刺，检测是否有T790M突变，如果有可用奥希替尼，且可以享受到医保。
如果没有检测到T790M突变，可选择化疗；如果患者的病灶比较小无法进行组织穿刺，可以尝试进行血液检测，这也能做为后续用药的选择依据，若血液检测发现T790M突变，也可换用奥希替尼。
而目前不论是组织检测还是血液检测，只要发现T790M突变，患者都能享受到医保报销，这也是比较经济实惠的。
3、病友提问：
T790M耐药，基因检测T790M和C797S顺式突变，化疗不耐受，可以用安罗替尼吗？
答：患者检测是顺式突变，而对于顺式突变患者，目前的TKI是无效的（可回听查看讲解部分内容），化疗还是顺式突变患者的首选；如果患者身体条件不能耐受化疗，安罗替尼也是个不错的选择。
4、病友提问：
肺腺癌2A术后有21突变，吃吉非替尼两个月，上周发现有胸水增多 且在胸水中通过细胞学检查查出癌细胞，是不是耐药了？
答：对于患者术后是否需要进行靶向治疗这个问题，目前来说，并不是所有患者术后都需要接受靶向治疗，根据现有的有证据支持的治疗方式，主要集中在IIIA期，即术后发现有N2淋巴结的患者，选择靶向治疗可能对患者的无进展生存期是有帮助的。
这位患者是IIA期、EGFR突变、术后吉非替尼，这里不太清楚为什么是这样的治疗方案，患者胸水的量究竟有多少需要明确，胸水的多少对于临床治疗选择的意义是不同的，所以根据目前的信息，无法进行进一步回答，需要根据患者的具体情况判断。
5、病友提问：
您好，我吃9291已经两年多，复查总是无变化 有病友说再换别的药吃防止耐药这个有道理吗？
答：这里需要郑重地告诉各位病友，在疾病治疗的过程中，要尽可能地遵循医生的治疗方案，多次复查病灶无变化其实是在提示治疗有效，说明药物对肿瘤的控制效果不错，这个时候去换药是有点在拿自己的生命开玩笑，建议不要随意听取别人的建议，即使出发点是好的。
临床研究显示，大多数患者会在靶向药用药一年左右出现耐药，但也有很多其他非常好的情况，我的病区里就有一位患者吃易瑞沙控制了将近十年，所以个体的对药物的反应存在很大的差异。
这位患者建议还是继续坚持使用目前的治疗方案，如果目前所有的检查都提示这个药物有很好的的疗效，疾病各方面都控制得很好，这时不应该选择换其他的方案。
6、病友提问：
三代药耐药后怎么办？还需要做基因检测吗？第四代靶向药有消息吗？
答：三代药耐药的原因很复杂，存在很多的耐药机制，所以在耐药后患者还是需要进行基因检测以查明耐药原因，再进行下一步的方案选择。对于第四代药物，目前还没有确切的消息说哪一种药会成为第四代靶向药。
而对于耐药患者，如果此前没有做过化疗可以考虑尝试化疗。
7、病友“沙郎*”提问：
9291耐药后做基因检测，血液和组织哪个更合适？
答：如果患者有可取的组织，优选组织进行检测；如果患者经济条件许可，可取组织、血液都进行检测。有研究发现，组织和血液在检测时可能会出现结果不一致的情况，而这种不一致可能会对医生根据患者情况进行下一步的治疗方案选择有帮助。
8、病友提问：
王医生您好，病人肺腺癌脑转，EGFR19突变，吃易瑞沙两年后发现脑部病灶有增大迹象，请问这时应如何处理？
答：患者脑部发现病灶且有增大迹象，这提示患者可能产生了耐药，此时建议进行基因检测查明耐药原因，如果是T790M突变可以选择奥希替尼；如果患者经济状况不允许，或不想进行检测或检测没有找到T790M突变，也可以尝试奥希替尼，因为奥希替尼的入脑能力、入脑的血药浓度相较于一代、二代药更高，对脑转移的控制效果相对更好。
对于这样的患者，是可以考虑临床换药的，不过可能医保没办法报销。
9、病友“骗骗自己”提问：
凯美纳耐药后没有T790M突变，脑放疗，左肺尖后段肺1.5cm病灶射频消融治疗后，断续咳嗽，继续服用凯美纳，预后如何？如果有反弹有何治疗方案吗？另外双侧肺炎有办法解决没有？如果伴有淋巴转移或骨转移如何治疗？现在手臂弯长期疼痛（按压疼、稍用力疼），和肺癌是否有关系？有办法确定和解决吗？
答：建议患者先明确是否耐药再进行方案选择，如果患者确定耐药且没有T790M突变，可以更换治疗方案，如化疗，这时再用EGFR-TKI治疗可能效果不会太好。
对于双侧肺炎，要知道它的发生原因，是否与治疗相关，之后才能进行针对性治疗。患者如果伴有淋巴结或骨转移，这种情况下可以考虑化疗。
10、病友“梵尘”提问：
一代易瑞沙耐药后，第二次检测基因还有EGFR突变，这说明针对EGFR的靶向药还有效是吗？
答：基因检测结果不能作为判断耐药的依据，是否耐药还是要以影像学结果为主，也就是说耐药是基于影像学判断肿瘤增大或出现新病灶，基因检测只是通过检测查明耐药原因。
患者二次基因检测仍然存在EGFR突变，不能说没有出现耐药，只能说在患者的耐药原因中存在其他的突变。
所以，要弄清楚耐药的概念，耐药与基因检测没有多大关系。而临床上一旦判断耐药，不管血液中、组织中是否检测到敏感突变，都不能代表现有的用药仍然有效，因为临床上确实看到了肿瘤在进展。
11、病友“.柳絮”提问：
EGFR21突变，通过多次化疗，口服伊瑞可8个月耐药，又二次基因检测无基因突变，现在盲试奥希替尼20多天，感觉有效果，请问我是否可继续口服奥希替尼？通过近两年的治疗，我的肺功能快没有了，现在大部分时间都是靠吸氧度日。请问老师，有什么方法能让我恢复一点肺功能吗？
答：盲试奥希替尼20多天感觉有效，建议CT检查明确肿瘤是否有变化，在这个时候基本是可以去评估奥希替尼的疗效，如果看到肿瘤有缩小，表明吃奥希替尼是有效的，后续也可以继续吃并注意观察肿瘤状态。要知道此时，有效就是硬道理，不管是否有突变，都可以继续用。
肺功能不好，可能有两个原因，一是患者本身基础肺功能就不好，这些患者多数是吸烟患者，很多老烟民CT检查一看都是肺大泡、肺间质纤维化，这种情况是束手无策的；二是患者在治疗后可能出现了一些肺的间质性变化，这种情况下临床会考虑给与少量激素或雾化吸入，看是否能改善患者肺功能。
12、病友“木槿暖夏”提问：
2016年做了手术，属于中早期肺腺癌，2019年4月发现复发，多发脑转移和骨转移，做了全脑放疗10次，同时服用9291，并做了15次骨放疗，病情稳定，并脑肿瘤缩小百分之六十，请问现在要不联合靶向药184控制骨转，要不要联合贝伐抗血管延缓耐药呢？
答：若患者是EGFR突变，联合184控制骨转移目前是没有任何临床依据的，也没有任何临床研究支持这么做。控制骨转移可以考虑每个月给患者打一次双磷酸盐。
今年ASCO上报道了一个奥希替尼联合贝伐的早期研究结果，目前看临床安全性还不错，但具体的临床效果如何、是否能延长临床进展时间还不清楚，所以这个问题无法回答。
综上，目前在没有任何证据支持的情况下不建议联合其他治疗，既然奥希替尼有效，就继续单药使用，耐药后再去选择其他方案，这对患者来说也会多一个选择，而如果在现有治疗有效的情况下就用完了所有可能的治疗方案，后续如果出现耐药可能也就没有更好的选择了。
13、病友“A咖兰”提问：
EGFR21突变，吃易瑞沙，定期检查如何进行，如何判断耐药？
答：患者在服用靶向药后一般会被要求在服药的第一个月来院复查，因为虽然靶向药的客观缓解率高达70%-80%，但仍然可能存在10%左右，也就是10个人中会有1个人是原发耐药，所以服药第一个月要求患者到院复查是为了判断患者是否原发耐药。
如果患者在服药第一个月CT检查发现肿瘤明显缩小，之后一般会建议2-3个月进行一次复查，主要是针对肿瘤病灶，通过CT或MRI看肿瘤是否有变化，如果肿瘤一直缩小或缩小到了一定程度后稳定了，那这就说明肿瘤治疗是有效的。
判断耐药，就是在多次复查后，CT突然提示肿瘤有增大或出现肺部、脑部等其它部位转移或此前肺部只有一个结节，之后复查发现多了几个结节，出现了新发病灶等等，这时都可以说出现了耐药。
14、病友提问：
疾病进展，是否CEA会早于CT表现出来？
答：患者是想问“肿瘤标志物高了是否需要处理”，这个问题存在比较大的个体差异，每一位患者的情况都不一样。
我在临床实践中，曾遇到过一位患者，这位患者每一次肿瘤标志物-CAE上升，没过多久，CT就会显示患者的肿瘤开始增长。所以对部分患者而言肿瘤标志物可能提示疾病发生了早期进展，而对其他患者而言肿瘤标志物并不能反映疾病进展情况。
临床上一般不太会依据肿瘤标志物的升高去判断肿瘤进展，还是要根据影像学如CT、MRI结果看肿瘤是否变化。
基于一个既往的卵巢癌的研究，想看CA125升高时对患者进行治疗与CT上看肿瘤进展时对患者进行治疗对于患者生存有无影响，研究发现，患者在在肿瘤标志物上升时（患者明确进展前2个月出现）就接受治疗与患者等到CT影像明确肿瘤进展时接受治疗，二者的生存期没有显著差异。
也就是说，在临床治疗中，肿瘤标志物只能作为临床治疗参考，并不能作为给患者更换治疗方案的依据。
15、病友“应*强”提问：
除了EGFR21号突变外，还有20号外显子错义突变R776S，请问老师这个突变有没有什么意义？
答：EGFR20突变与常见的EGFR19、21突变有很大差距，因为EGFR20突变多为耐药突变，除了EGFR20的个别的前端插入突变是敏感突变外，其他位点的突变多为耐药突变。
对于EGFR21突变，同时有R776S错义突变的患者，建议可以考虑尝试靶向药，看是否有效，如果有效可以继续吃。
16、病友提问：
您好，母亲14年肺腺癌吉西他滨联合顺铂6周期后复发，19突变易瑞沙3年耐药后换9291，1年耐药后，用安罗替尼和口服替吉奥效果怎么样？
答：患者已经有了比较好的治疗方式了，在耐药后该怎么办？这也是一个临床上比较棘手的问题。
安罗替尼目前获批的肺癌适应症是三线治疗，它也是个标准治疗方案，在一代、三代药都吃完后，患者可以考虑尝试。但不建议联合替吉奥，替吉奥的临床研究相对较少，此时进行联合不一定会有很好的疗效，建议单用安罗替尼或者单用替吉奥，看哪一个有效，选择有效的方案就行。
另外，对于一代、三代药都失败的患者，如果可以进行组织穿刺，建议重新组织穿刺，一是看组织学类型是否发生变化，二是看患者是否有PD-L1高表达，如果有，也可以考虑尝试免疫治疗。
17、病友“张*奇”提问：
控制胸水有什么好的办法吗？
答：这个问题比较泛。
对于胸水的控制，目前主要有几种处理措施，一是如果有大量胸水，需要置管将胸水抽出，二是如果胸水里有肿瘤细胞，即是由肿瘤引起的胸水，需要进行局部胸腔灌注，如用一些化疗药物、抗血管生成药物灌注到胸腔，减少胸水的生成，三是如果胸水与肿瘤无关，是由低蛋白血症或其他原因引起，这时需要根据胸水产生的原因进行有效的处理。
18、病友提问：
我18年4月份做二次穿刺，且放入了两个小金标。然后又做了射波刀。9291药一直在吃。今年7月份CT查，有点扩大。又联了184。8月复查很好控制住了。请问教授，如我换新药，是做血液检测基因？能不能进行组织检测呢？
答：一般组织穿刺的结果相对而言会更准确，可以取组织，就进行组织检测，如果不行就用血液。
在患者一代、三代药都失败的情况下，血液检测也是个不错的选择；在不考虑经济的情况下，可以进行组织、血液的检测，结果的准确性会更好。
19、病友提问：
脑脊液基因检测，有21L858R突变，没有T790M突变，有EGFR扩增，这种情况用什么靶向药治疗脑膜转移效果好呢？
答：如果患者用过了一代药，之后可以考虑三代药；如果患者之前没用过靶向药，这时一代、二代、三代都可以考虑；对于脑膜转移，如果患者是EGFR突变，三代药的疗效目前相对来说是比较好的，因为三代药的入脑能力相对一代、二代药会更好。
20、病友“Changsh”提问：
去年9月查出肺腺癌，骨、脑转移已有11个月，EGFR21突变(L858R)，服用凯美纳10个多月，7月份的血清检验沒有耐药，胸椎，腰椎等都多发骨转移，现胸椎部位疼痛加剧近二个月，服用奥施康定已逐渐加量到100mg/日，还是疼痛难忍，且有副作用，便秘严重，请问这样的骨痛情况该如何治疗？如果直接换三代靶向药的话9291，疼痛能缓解吗？
答：是否耐药不能依据血清学检验判断。
对于有骨转、脑转的患者，10个月凯美纳，如果此时肺部、脑部病灶很稳定，仅仅是胸椎、腰椎的疼痛加剧，可考虑加用双磷酸盐类药物，即每个月去医院打一次双磷酸盐类药物，会有效缓解疼痛。
另外，如果疼痛只局限于胸椎的位置，建议MRI看肿瘤的侵犯情况，如果肿瘤确实比较严重地侵犯脊髓，导致患者疼痛难忍，一般情况下建议患者加上局部放疗，一是能有效控制肿瘤，二是有很好的止痛作用，目前这位患者的止痛药剂量还是比较大的，这样做也可以帮助患者将止痛药剂量降到更低。
如果患者此时肺部、脑部病灶很稳定，就不需要换用三代靶向药，因为即使换了也不一定会有很好的治疗效果，骨头的治疗仍然需要依靠双磷酸盐、局部放疗来进行处理。
21、病友“李jh”提问：
EGFR19突变伴扩增TP53突变，有没有针对TP53的药？
答：EGFR突变患者伴发TP53突变的概率还是比较大的，且目前研究显示，对EGFR19突变同时有TP53突变的患者，靶向药的治疗效果可能不如单纯EGFR突变患者好。
目前还没有针对TP53突变的药物，建议患者如果身体条件允许，可以考虑联合治疗，一代药联合化疗或抗血管生成药物，对患者可能会有不错的效果；如果患者身体条件不允许，可以考虑EGFR-TKI单药治疗。
以上就是本次直播答疑环节的全部内容。
通过本次直播，发现不少病友们对于以下概念还不是特别清楚，王慧娟教授也为大家做了一个总结。
如何判断耐药？
需要大家重点记住，耐药的判断要依据影像学的检查结果，如果影像检查发现肿瘤有增大或出现新病灶，这时可以说出现耐药。
出现耐药怎么办？
希望大家在出现耐药时也不要害怕，目前还是有很多检测手段可以检测耐药，也有很多药物可以给到大家治疗。在患者一代、三代药治疗失败后，还有一个很好的治疗方案—化疗。
很多患者在提到化疗时会很恐惧，主要是基于患者们对既往化疗方案存在着很大的误解，认为化疗伤害很大，会引起严重脱发、恶心、呕吐等，但随着药物研发的进步，尤其是现在的化疗药物培美曲塞，有很好的优点，一是不脱发，二是不良反应相对较少，患者的耐受性很好，治疗也非常简单，化疗药基本一天打完就结束了。
所以现在的化疗与既往的化疗是不同的，患者们也不要因为拒绝化疗影响到自己的长期生存，该用就得用。
此外，除了化疗还有小分子靶向药如安罗替尼，也是患者耐药后一个比较好的选择。免疫抑制剂对耐药后检测发现PD-L1高表达的患者也有着不错的疗效，但患者需要经过仔细地筛选评估，才能真正从中获益。
总之，建议患者在出现问题后还是要及时与医生进行沟通，根据自己的实际情况选择适合自己的治疗方案，不管如何，随着EGFR-TKI的发展，患者或以一定会越来越好，也祝大家能增强治疗信心，相信科学治疗一定能给到大家更长的生存期。
非常感谢王慧娟教授的耐心解答，希望诸位患友通过本次内容对“EGFR耐药”有更加清楚地认识。
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