【人物与科研】南开大学徐大振高级工程师Green Chem.：铁催化氧化吲哚-2-酮双芳基化直接构建季碳中心
导语
在有机合成中，碳骨架的构造与修饰具有十分重要的意义，通过过渡金属催化交叉偶联构建C−C键是最有效的方法之一。从原子经济性和可持续发展的角度来看，两种不同的C−H键在氧化条件下直接去氢偶联生成C−C键是最理想的成键方式；另一方面，含有季碳中心的化合物广泛存在于自然界中，通过去氢偶联的方式构建季碳中心仍然是有机合成中的一个挑战。近日，南开大学徐大振老师及其指导的本科生创新科研团队，通过“铁-空气”催化氧化体系实现了直接由亚甲基构建季碳中心的方法，相关研究成果发表于Green Chem.（DOI: 10.1039/d1gc02886c）。
徐大振高级工程师科研创新团队简介
徐大振指导的科研创新团队全部由在读本科生组成，目前团队主要研究领域是空气氧化的去氢交叉偶联反应。团队的理念是以训练、提升本科生的实验创新能力为核心，同时开展科研前言课题，培养基础学科拔尖人才后备力量，为实现“强基计划”做贡献。
徐大振高级工程师简介
徐大振，博士，高级工程师。2004年、2008年和2011年分别获南开大学理学学士、有机化学硕士和有机化学博士学位。2011年获南开大学优秀博士毕业生并留校工作。2013年晋升高级工程师。徐大振先后获得南开大学“劳动竞赛示范岗”先进个人，第十四届、十五届、十六届“挑战杯”天津市优秀指导教师。独立指导本科生获各级别创新奖40余项，其中国家级8项、省部级10项。指导9人完成本科生毕业论文，其中7次获“南开大学优秀论文指导教师”奖，三次获“天津市优秀论文指导教师”奖。
徐大振高级工程师主要研究空气氧化实现的去氢交叉偶联反应，并用于开发对含吲哚骨架类化合物的绿色合成方法。其从2016年开始致力于本科生拔尖科研创新能力培养工作，其领导的研究小组全部由在读本科生组成，至今以本科生第一作者在Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Green Chem.、Adv. Synth. Catal.、J. Org. Chem.等国际化学期刊发表论文26篇。
第一作者简介
吴可欣，文章共同第一作者，2018年考入南开大学化学学院，本科四年级。
徐一泽，文章共同第一作者，2019年考入南开大学化学学院，本科三年级。
吴可欣和徐一泽在本小组均从事铁元素催化的去氢交叉偶联反应课题，他们都是2021年10月在成都举办的第十七届“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛团队的主力队员。
前沿科研成果
通过铁催化氧化吲哚酮双芳基化实现季碳中心的构建
过渡金属催化的去氢交叉偶联反应（CDC）是现代有机合成中构建C−C键的有效方法。目前，利用CDC反应构建季碳中心主要存在三个问题：首先，这一类反应中需要当量的氧化剂（如Cu(OAc)2、Pd(OAc)2、DDQ、DTBP、I2、K2S2O8等），在一定程度上降低了合成方法的经济性，容易导致二次污染，在放大生产中还存在安全隐患；其次，绝大多数反应都是在毒性较大的有机溶剂（如DMF、乙腈、甲苯等）中进行的；此外，这些方法构建季碳中心都是基于叔碳原料进行合成的，叔碳原料需要提前制备，繁琐的合成步骤降低了反应的效率。
作者利用“铁-空气”催化氧化体系，在一定范围内解决了以上存在的三个问题。首先，实现了用空气（中的氧气）替代传统化学氧化剂，避免了因使用氧化剂而带来的环境和安全问题；其次，反应以乙醇作为溶剂，避免了使用经典的有机溶剂；此外，首次实现了用廉价易得的亚甲基原料直接构建季碳中心的方法，具有较高的原子经济性和步骤经济性（图1）。
图1. 去氢交叉偶联构建季碳中心
（来源：Green Chem.）
作者首先以吲哚-2-酮（1a）和吲哚（2a）作为模板底物，对不同催化剂和反应条件进行了筛选和优化。通过条件实验，可在优化条件下以93%的收率得到了双芳基化产物（3a）。随后，在此条件下，作者首先探索了吲哚-2-酮衍生物的底物适应性。结果表明，带有拉电子和给电子取代基的5-取代吲哚-2-酮都可以顺利地进行此反应。另外，不同位点卤素（氟、氯、溴）取代的吲哚-2-酮、N-取代吲哚-2-酮均适用于此反应（图2）。
图2. 吲哚-2-酮衍生物普适性考察
（来源：Green Chem.）
随后，作者考察了不同吲哚-2-酮与吲哚衍生物的反应，结果是令人非常振奋的，吲哚上的取代基不管是在芳环上还是N杂环上，对该反应的影响不大，即使是强拉电子的硝基也能顺利反应，得到目标产物（图3）。以上结果说明此方法具有广泛的底物适应性。
图3. 吲哚-2-酮和吲哚衍生物普适性考察
（来源：Green Chem.）
在此基础上，作者对该反应的应用展开了研究。作者将该方法用于海洋天然产物C和杀精药物E的制备中。在最优条件下，反应可直接放大至克级别，而且这两个化合物的产率依然十分可观，分别达到了80%和81%（图4）。
图4. 克级反应
（来源：Green Chem.）
为了研究反应过程，作者进行了一系列的控制实验（图5）。首先，在2当量的自由基捕获剂存在条件下，3a的产率急剧下降（方案a），这表明该反应可能涉及自由基反应过程。其次，在氩气保护条件下，反应没有得到双芳基化产物（方案b），表明空气（氧气）对该反应的重要性。另外，当使用其他氧化剂（如DTBP和TBHP）或在200 mol% FeCl3∙6H2O的条件下进行反应时，仅能得到微量的产物3a（方案3c和3d）。这些结果都说明在转化过程中氧气不但是氧化剂，而且还生成了含O关键中间体。
图5. 机理探究实验
（来源：Green Chem.）
最后，作者提出了一种可能的反应机理（图6）。首先，二价铁被空气氧化成三价铁，吲哚-2-酮1a与三价铁形成不稳定的配合物M，随后脱氢转化为自由基4。该自由基与分子氧偶联后，夺取1a的一个氢生成中间体4和6。中间体6再通过单电子转移同时失去一个羟基得到自由基7，随后受到吲哚的亲核攻击，得到中间体8。在此条件下，中间体8会立即被氧化并受到另一分子吲哚的亲核攻击，最终得到产物3a。
图6. 可能的反应机理
（来源：Green Chem.）
综上所述，作者报道了基于“铁-空气”催化氧化亚甲基直接构建季碳中心的新方法。该去氢交叉偶联反应可在温和、绿色的条件下进行，并且不需要配体和碱，使用理想的空气（氧气）作为氧化剂。
本篇工作通讯作者为南开大学化学学院徐大振高级工程师。南开大学在读本科生吴可欣和徐一泽为该论文的第一作者。上述研究工作得到了“国家级大学生创新创业训练计划”创新训练项目（201910055087、202010055079、202110055069）的资助。同时要感谢南开大学化学学院给予的大力支持。