独家盘点热量限制（CR）最新研究：调节神经-免疫、助力地中海饮食，与生酮一较高下
抗衰领域发展多年来，有这么一种方法，被顶刊研究赞誉为“已知最强抗衰干预措施”[1]；“抗衰风向标”哈佛教授大卫.辛克莱也对它赞不绝口：“让啮齿动物更年轻健康，长寿基因都得靠它激活”，并同时身体力行热情实践[2]。它就是殿堂级“长寿之光”——热量限制（CR）。
对于CR，时光派的老读者们真的不太陌生，从只为它而“生”的长文，到明明是其他物质的抗衰主场，却最终成了它的高光时刻。不少抗衰新发现绕来绕去最后还是回到了CR上，可能真的“无CR，不抗衰”。
近来短短一个月，CR可以说是憋足了大招，一项项精彩绝伦的研究如雨后春笋般纷至沓来，炫得人眼花缭乱。对此，时光派怎么能不为大家安排起来？畅谈CR晚来急，各位准备好了吗？
甲之蜜糖，乙之砒霜：
CR调节神经-免疫并非老少皆宜？
百年多病常在榻，哪怕是年轻时身体硬朗似“铁人”，老来也难逃疾病的困扰。免疫调节被衰老“绑架”，曾“侠肝义胆”护卫机体的“盖世英雄”最终成了明日黄花，不仅招架不住炎症危机，还反倒释放出大量促炎因子[3]，并干扰中枢神经系统，最终诱发多种神经退行性疾病[4]。
恢复免疫细胞发育及分化稳态，CR饮食策略一直来被认为是个中好手，可通过调控大脑中GABA能神经系统，对衰老的神经-免疫起到积极调控作用[5]。但近来一项研究却发现CR并非“老少皆宜”，在改善老年鼠全身及大脑炎症之余，却恶化了幼年鼠的健康状况[6]，可谓“甲之蜜糖，乙之砒霜”。
当接受连续CR喂食后，老年鼠的免疫功能（如淋巴细胞活力与增殖能力）被明显改善，包括脑部在内的全身炎症状况（如IL-6、TNF-α）也得到极大下调。这可能归功于CR建立起T细胞数量和功能间的平衡，让生物体尽管衰老了，也能拥有强大的防御机制，并可能同时激活下丘脑小胶质细胞，降低了脑部炎症水平。
然而意料之外，同样的CR饮食却让幼年鼠的免疫反应和神经免疫功能变得更糟。这兴许是幼年鼠在生长发育中热量需求较大，而试验中的CR策略导致其出现能量缺口，影响到巨噬细胞的发育成熟，从而易发生细菌感染，导致免疫缺陷。
图注：CR饮食对不同年龄组大鼠免疫反应和神经免疫功能的影响
也许，我们正确对待CR的态度该是：并不是盲目减少热量摄入，而是要在满足自身每日能量需求的前提下，降低额外热量的摄入。故CR策略的具体细节一定是高度个性化的。
与此同时，此次研究还发现，相比只进行一个月CR，连续两个月CR的大鼠获益更大。看来，“坚持”的确是CR延寿路上的不二法宝。
珠联璧合，相得益彰：
CR、地中海饮食“结盟”，
最强抗衰食谱出炉？
要说抗衰老饮食清单上，除了CR，还有谁也是常驻嘉宾，地中海饮食必然当仁不让要举起手来。作为多年蝉联“最佳饮食”榜首的它，被评为最适合糖尿病患者的饮食，还能预防多种疾病（如心血管疾病）的发生发展[7]，说句饮食界的标杆毫不为过。
正是来源于标杆饮食“故乡”的地中海沿岸西班牙，学者们利用“CR+地中海饮食+运动”共同干预，发现CR与运动虽不能在地中海饮食外，对延长端粒产生额外收益，但却同步改善了受试者多项与衰老关联的肥胖指标[8]。
从研究公布的数据来看，在实施干预后的一年，相比对照组，干预组受试者与肥胖紧密关联的多项指标（如BMI、腰围）得到显著改善，其过高的HDL胆固醇水平也被明显下调，降低了因高HDL胆固醇导致的死亡率增加风险[9]。
尽管在调节端粒长度上，CR的表现有些美中不足，但其对众多肥胖相关代谢指标的改善却是卓有成效，毕竟“肥胖促衰”已被充分证实[10]。就好比，咱虽没一夜暴富，但至少已有财物还安然无恙，倒也是件值得庆幸的事。
图注：实行饮食干预后的一年，受试者机体各项指标变化及对比分析
总之，可别倚仗采用了某种抗衰老食谱，就不加节制的海吃湖喝、甘做“沙发土豆”，对多数人而言，适量摄入的健康饮食方案才是上上佳选。
吃对时间，事半功倍：
CR的灵魂竟是进食时间？
作为饮食延寿的“金标准”，该如何CR一直是困扰众多“CR人”的问题，毕竟方法不对，努力白费，方法找对，事半功倍。
“早上吃完一天的饭，随后断食，不能吃任何东西，靠意念顶住迎接明早的投喂”，这是一群正严格CR的小鼠生活，也是近期美国学者基于动物试验提出的可能“最佳CR大法”。遵循这种看似苛刻的饮食方案的小鼠，居然比只单纯降低热量摄入的同类多活了8个月[11]！换算到人类，差不多意味着你突然间就多了十几年的寿命！
让小鼠平白多活许久的不是什么高深莫测的新科技，而只是“少吃+断食”的CR模式。这种模式不仅成功控制了小鼠的体重，还显著改善其胰岛素敏感性与脂肪酸氧化能力，更高效利用起供能底物。
并且，当研究进一步对比“少吃+断食”的CR组与“任意吃+断食”的TR组，惊讶发现，原来只要吃对时间，善用禁食，吃多少都不是问题。CR的关键点原来在于“何时吃”，禁食后，昼夜节律、胰岛素信号等代谢通路都表现出更高活性。
图注：CR组与TR组的对比表明，禁食才是CR的关键所在
但若能严格遵守“少吃+断食”的CR策略，自然是最好，在该饮食方案下，小鼠不仅寿命被大大延长，且高龄时无论外在毛发颜色，还是肠道屏障功能与认知能力都保持在了一个更好的状态。
图注：严格采用控制热量与禁食的CR组小鼠，相比对照组寿命延长了8个月
虽然这项研究的结果看似美好，但真要照搬到人类，似乎还有不少距离。先不提物种间差异，这种方案是否对人也有效，就是单纯让咱早餐吃下每日所需的全部食物，甚至是在周一就吃下这一整周的东西，随后开展禁食，还得长此以往一直坚持，实在难以实现。不如还是先从控制每日总热量摄入、平衡规划进食时间做起吧，记住，不吃夜宵，很重要。
大浪淘沙，沉者为金：
CR还能抑制肿瘤生长！
世间众口难调，饮食方式也是五花八门、各式各样，有些饮食方式长期坚持真的百害无利，却非得给自己扣上个能治病的花头，强行洗白，其中便包括生酮饮食。
早前笔者也曾就生酮饮食特意撰文，以期为读者们辟谣解惑。而最近一篇发表于顶级杂志《Nature》上的报道，同时提及生酮与CR饮食，一下就赚足了笔者的注意力。该项研究发现，只有CR能显著延缓肿瘤的生长，而生酮饮食却并未显现其曾被吹嘘的抗癌功效。
万万没想到，控制好每日热量摄入，竟还能“杀死”肿瘤！这都得算到CR对生物体脂质，尤其是不饱和脂肪酸水平的调控。CR不仅能通过饮食直接限制脂肪酸来源，还抑制了不饱和脂肪酸合成酶（SCD）的活性，最终让肿瘤“饥肠辘辘”，被迫“停下脚步”。
再观之生酮饮食，不仅没有半点阻碍肿瘤发展的意思，甚至还可能因为本身饮食中存在大量脂肪，暗度陈仓，成了“顺肿瘤昌”的反派。
下次如果有人劝你尝试CR策略，放弃生酮饮食，别怀疑，他真的是你抗衰路上的知心友人。
图注：只有CR策略表现出显著抑制肿瘤生长的作用
时光派点评
不过一个月时间，CR这位早已战功显赫、声名远扬的抗衰“宝藏男孩”，居然又带来如此多令人惊喜的研究进展，或许未来真能以它为起点，开发出帮助人类轻松延寿的物质。不过在“躺瘦”到来之前，何不选个适合自己的CR方案先试试？也许，你曾尝试过或正在坚持CR，来评论区和我们一起聊聊吧~
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Mattison, J. A., Colman, R. J., Beasley, T. M., Allison, D. B., Kemnitz, J. W., Roth, G. S., Ingram, D. K., Weindruch, R., de Cabo, R., & Anderson, R. M. (2017). Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nature communications, 8, 14063. https://doi.org/10.1038/ncomms14063
[2] https://renovovita.com/blog/get-hungry-out-of-breath-and-a-little-cold/
[3] Franceschi, C., Bonafè, M., Valensin, S., Olivieri, F., De Luca, M., Ottaviani, E., & De Benedictis, G. (2000). Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Annals of the New York Academy of Sciences, 908, 244–254. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x
[4] Chavan, S. S., Pavlov, V. A., & Tracey, K. J. (2017). Mechanisms and Therapeutic Relevance of Neuro-immune Communication. Immunity, 46(6), 927–942. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.06.008
[5] Chakraborty, A., Banerjee, S., Mukherjee, B., & Poddar, M. K. (2020). Calorie restriction improves aging-induced impairment of cognitive function in relation to deregulation of corticosterone status and brain regional GABA system. Mechanisms of ageing and development, 189, 111248. https://doi.org/10.1016/j.mad.2020.111248
[6] Chakraborty, A., Banerjee, S., Mukherjee, B., Poddar, M. K., & Ali, N. (2021). Calorie restriction modulates neuro-immune system differently in young and aged rats. International immunopharmacology, 100, 108141. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.108141
[7] Davis, C., Bryan, J., Hodgson, J., & Murphy, K. (2015). Definition of the Mediterranean Diet; a Literature Review. Nutrients, 7(11), 9139–9153. https://doi.org/10.3390/nu7115459
[8] Fernández de la Puente M, Hernández-Alonso P, Canudas S, Marti A, Fitó M, Razquin C, Salas-Salvadó J. (2021). Modulation of Telomere Length by Mediterranean Diet, Caloric Restriction, and Exercise: Results from PREDIMED-Plus Study. Antioxidants, 10(10): 1596. https://doi.org/10.3390/antiox10101596
[9] Bowe, B., Xie, Y., Xian, H., Balasubramanian, S., Zayed, M. A., & Al-Aly, Z. (2016). High Density Lipoprotein Cholesterol and the Risk of All-Cause Mortality among U.S. Veterans. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN, 11(10), 1784–1793. https://doi.org/10.2215/CJN.00730116
[10] Gao, Z., Daquinag, A.C., Fussell, C. et al. (2020). Age-associated telomere attrition in adipocyte progenitors predisposes to metabolic disease. Nature Metabolism, 2: 1482–1497. https://doi.org/10.1038/s42255-020-00320-4
[11] Pak, H. H., Haws, S. A., Green, C. L., Koller, M., Lavarias, M. T., Richardson, N. E., Yang, S. E., Dumas, S. N., Sonsalla, M., Bray, L., Johnson, M., Barnes, S., Darley-Usmar, V., Zhang, J., Yen, C. E., Denu, J. M., & Lamming, D. W. (2021). Fasting drives the metabolic, molecular and geroprotective effects of a calorie-restricted diet in mice. Nature metabolism, 3(10), 1327–1341. https://doi.org/10.1038/s42255-021-00466-9