罕见癌 腺泡状软组织肉瘤 想攻克它？先来细读本文
五六十种类型肉瘤中，腺泡状软组织肉瘤群体少，传言是140万分之一的发病率，全国十四亿人口，一千名患者左右的群体。但是因为其总是缠上年轻人，尤其是日夜用功苦读的在校女生。
再加上这种肉瘤的特殊性逐渐被发现，比如：
1、常规化疗不敏感，但是大剂量胰岛素可诱使对化疗较好响应
2、肿瘤细胞有惰性，总生存期比其它绝大多数类型肉瘤长很多
3、转移率极高（华哥群统计数：85.4%），复发率个位数
4、有远端肺转移时，仍有平稳期和进展期明显的分段现象
5、平稳期无任何功能障碍能吃能睡甚至能怀孕产子，进展期手忙脚乱名医无招
6、对PD1单抗有二位数百分比的响应率，排在所有肉瘤类型前三名
。。。
实战中，数百名病友、家属和医生们聚集在同一个微信群，天南地北，中外各地，交流着治疗经验，统计总结着规律，华哥公众号，数年来，对腺泡肉瘤的实战描述，已形成不少文章
详见：
对腺泡肉瘤的研究，显然不能只局限于以下肤浅的认识：
腺泡状软组织肉瘤是一种中度恶性，生长较缓慢肿瘤，但常见远处转移，有时转移可出现在原发肿瘤数十年后，转移最常见部位为肺。该瘤好发于四肢和躯干、头颈部，女性生殖道、乳腺、肺、胃、纵隔、腹膜后和骨。
病理特征:
1.好发于青少年，肿瘤多位于四肢和躯干深部肌肉组织以及头颈部（舌，眼眶等部位），常表现为缓慢性生长的无痛性肿块；
2.大体检查肿块通常界限较清楚，直2-14cm不等，呈圆形、稍圆形或结节状，少数有包膜，质实而软，体积较大者可伴有出血、坏死或囊性变；
3.低倍镜下见肿瘤细胞呈“器官样”或“腺泡状”排列，腺泡之间为裂隙状或血窦样毛细血管网；
4.瘤细胞体积较大，圆形或多边形，边界清楚，胞质丰富，含嗜伊红色颗粒；核大，染色质细致或呈空泡状.可见明显的核仁，核分裂像较少；
5.大多数病例胞质内可见PAS阳性的针状或棒状结晶物，耐淀粉酶消化；
6.部分病例瘤细胞胞质透亮或空泡状，易被误诊为转移性肾透明细胞癌；
7.肿瘤的周边常可见扩张的静脉，常见瘤栓；
8.个别病例瘤细胞有明显的异型性，并可见活跃的核分裂像；
9.婴幼儿和儿童病例，瘤细胞多呈小的多边形常呈实性的片状排列，腺泡状结构较少。
免疫组化表达：
TFE3弥漫强阳性（核表达），部分病例还可表达desmin、MSA和MyoD1（胞质染色），不表达myogenin、AE1/AE3、EMA、CgA、SYN和NF、HMB45、MELAN-A、S100等。
瘤细胞胞浆内可见PAS阳性且耐淀粉酶消化的棒状结晶，电子显微镜下表现为高尔基区附近的棒状致密电子结晶沉积，无横纹和骨骼肌分化证据。
分子标记：
TFE3基因重排/易位（与ASPL融合）
分子机制上，ASPSCR1-TFE3是非平衡融合，这是腺泡肉瘤的驱动突变。
为什么有的腺泡病友，TFE3分子探测结果：TFE3断裂是阴性，而TFE3重排易位融合是阳性？而且腺泡肉瘤的肿瘤细胞，基因融合，不是100%，却只有15%？
为什么原发病灶明明及时切除了，也没有平稳期？
为什么同是腺泡肉瘤ASPS，我比他快很多？
说来话长。以前在腺泡微信群里讨论过，爱听的人不多。
原发病灶在舌头上的腺泡肉瘤，H-E形态图 稍有不同，国家标准图集，专门单列了一幅，供病理科对比。
TFE3与ASPSCR1的非平衡融合，有两种情况：
看到没？
外显子4-8和外显子3-8。
3区：AD激活域
I型腺泡肉瘤没有3区AD，II型腺泡肉瘤有3区AD。
我们都是腺泡肉瘤ASPS，我们在一个群里，我们，其实，分两类。
回看两年前的读书笔记：
外显子3-8或4-8：ASPSCR1的断裂部分（17q25;蓝色），也称ASPL，是不变的。而且，这也产生了1型和2型融合基因。
其中2型包含TFE3激活域，而1型没有，但这两种转录因子都有TFE3的DNA结合域和相关功能，可以结合ASPSCR1激活域。但是表达的蛋白功能以及与预后的研究远不够， 1型融合现象比2型更普遍。
腺泡肉瘤ASPS，存在特异性染色体易位：DER（17）t（X; 17）（P11，25）。
这种易位，导致位于Xp11.22的TFE3转录因子，与位于17q25的ASPL基因发生融合，又称ASPSCR1
存在于染色体X和17之间的特异性易位产生的转录因子，参与靶基因的激活，转录失调是参与肿瘤发病的机制。
易位产生的ASPL-TFE3融合蛋白，作为一个异常的转录因子，也诱导TFE3调节基因转录失控。
ASPS肿瘤中，ASPL-TFE3易位融合，表达TFE3。
1型和2型，都有TFE3的DNA结合域，可以结合ASPSCR1激活域，但2型还有TFE3的激活域。
这一堆专业术语，两句通俗话简单表达：
1、腺泡肉瘤患者的肿瘤细胞，可能异常表达TFE3蛋白，也可能弱表达甚至不表达，但分子特点相同，都有ASPSCR1错误融合。
2、染色体X和17之间的特异性易位，让XP11.2上的TFE3转录因子 与17q25的ASPL基因融合后，作为一个异常的整体去转录蛋白，它又诱导TFE3调节基因转录失控。
这是腺泡肉瘤得病的机理
TFE3基因 是从外显子4还是3处断裂，与ASPL错误融合后，有无外显子3区的激活域AD，决定了患者有无平稳期。也就是患者是普遍的1型腺泡肉瘤还是极罕见的2型腺泡肉瘤？
全外显子测序的基因检测，在腺泡肉瘤群里，实战中，比例极低，不似其它类型肉瘤，基因检测很普遍，究其因：
一是，腺泡肉瘤对PD1响应率约有20%左右，加上化疗无效丧失一线方案，不检测PD1相关指标（TMB、MSI、正负相关基因突变，甚至PD-L1蛋白表达等）而盲试PD1单抗占了主流。
二是，腺泡肉瘤基因检测能找到有药的基因突变，比例实在太低。花大价钱买来一本无用的书，是绝大多数腺泡患者做基因检测的结局。
这就令腺泡肉瘤的分型，实战中，基本不加区分地混在一起，治疗和交流。
还有一种特殊的肾癌，叫TFE3基因相关肾癌
也有TFE3-ASPSCR1融合，原发在肾上，与腺泡肉瘤，做分子检测时，几乎无法区分，除了原发病灶在肾上。允许三名这样的病友，从群4加到腺泡群1，她们并不是（原发肾上的）腺泡肉瘤，而是十种肾癌中特殊的一种亚型，腺泡肉瘤就腺泡肉瘤吧，目前医术下，国内的治疗应对大致基本相同。
图的上面就是TFE3肾癌，下半部是腺泡肉瘤。
虽然都是ASPL-TFE3基因错误融合，但一个是平衡易位，一个是不平衡易位，有差别：
TFE3肾癌，derX染色体和der17染色体上都有ASPL-TFE3融合，而腺泡肉瘤的ASPL-TFE3融合在der17染色休上。
病理报告中，免疫组化TFE3蛋白表达阳性的，不一定就是腺泡肉瘤。
分子检测报告中，有TFE3-ASPL融合的肿瘤，也不一定就是腺泡肉瘤。
这些文献资料表明：ASPSCR1-TFE3融合，在不同肿瘤中阳性类型表现不同。
顺着这思路，罕见瘤，腺泡肉瘤若有人愿意研究，思路就有了：
1、ASPL-TFE3基因错误融合，是腺泡肉瘤（还有TFE3肾癌等）的发病机制，驱动突变。
但凡能破掉或者抑制这个融合或靶蛋白通路的药物，就有机会成为腺泡的特效药。
在哺乳动物身上，雷帕霉素的文献报道，有可能扰乱这蛋白通路。
雷帕霉素 的化学分子式结构，值得仔细去研究，改良后，有治疗腺泡肉瘤的潜力
2、ASPL-TFE3发生错误融合，去转录异常蛋白，化疗无效，说明非特异性细胞毒性药物是一条走不通的路，需要去寻找针对失调靶点的药物
已经研究清楚：腺泡肉瘤肿瘤中，C-Met受体和下游效应器，比如AKT和ERK都被激活了。
MET基因，编码c-MET受体，是ASPL-TFE3融合基因的转录靶点，TFE3上调c-Met的表达
c-Met受体和再下游信号的激活，能促进血管生成，这是腺泡肉瘤生长的重要条件之一
腺泡肉瘤，几乎百分百地伴着毛细血管增生，肿瘤长在肢体里，皮肤表面都看得见毛细血管，一大片一大片的。
编码c-Met受体的MET基因，是ASPL-TFE3融合基因的转录靶点，TFE3上调其基因的表达，使c-Met蛋白过表达，c-Met受体和下游信号的激活，促进血管生成，肿瘤细胞增殖存活、游离和侵袭，再激活下游的ERK和AKT通路，令ASPS的肿瘤细胞不断演化和进展。
腺泡肉瘤的ASPSCR1融合后，上调c-Met蛋白表达，MET抑制剂自然是治病的药。
克唑替尼，虽能能抑制MET，但不高效，因为它主要是为了ALK和ROS1靶点而研制，单吃克唑替尼，治疗腺泡肉瘤，就不是非常理想的高效药物。
这里有一个公开试验，可供参考：
Crizotinib是靶向c-Met、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）和ROS1受体的TKI。
2011年，crizotinib在美国批准上市，用于ALK阳性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。
2018年，一项关于评估crizotinib治疗TFE3基因重排ASPS患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床试验已见报道：
以250 mg每日2次的剂量口服药物治疗后，在可评估的45例患者中
40例MET阳性的患者有1例获得PR，35例获得SD，1年PFS率为37.5%，1年OS率为97.4%；
而4例MET阴性的患者中，1例获PR，3例SD，1年PFS率为50%，1年OS率为75%；
1例MET表达未知的患者在17个疗程用药后PD。
该试验可以推测：crizotinib对TFE3基因重排的ASPS患者有一定的治疗作用，对于常用抗血管生成类靶向药物耐药或疗效欠佳的ASPS患者，PD1又始终不起效，考虑对其进行MET（基因和免疫组化）检测，克唑替尼勉强成为一种治疗选择。
但是，高效+专一的MET抑制剂，才是腺泡肉瘤的好药。
而不是附带有抑制c-Met靶点的药，那会带来很多副作用（因为主靶点空缺，必惹麻烦），且抑制效率低下（因为副作用而剂量受限）。