2019罕见病诊疗指南-窒息性胸腔失养症（热纳综合征）
概述
窒息性胸腔失养症（asphyxiating thoracic dystrophy），又称热纳综合征（Jeune syndrome，JS），是一种罕见的常染色体隐性遗传病。主要表现为骨骼发育不良伴多器官受累。主要临床特征为小而狭窄的胸腔、短肋骨、四肢短小、骨盆形状异常，伴因胸腔受限导致的肺发育不良及不同程度的呼吸困难，也可发生肾、肝、胰腺和视网膜异常。
病因和流行病学
JS 被认为是一种遗传异质性疾病，多数病例的致病原因不明。已明确致病基因的 JS 病例属于常染色体隐性遗传性疾病，目前已发现至少 10 种 JS 致病基因，包括 CEP120、CSPP1、DYNC2H1、IFT80、IFT140、IFT172、TTC21B、WDR34、WDR35、WDR60，其中 DYNC2H1 基因突变可占 50％。这些基因在哺乳动物体内初级纤毛的结构和功能的表达中起重要作用。纤毛是广泛分布于细胞表面的微小指状突起，能感知细胞外机械和化学信号变化并协助其传导至细胞内部从而引起细胞应答，在许多不同的化学信号传导途径中发挥核心作用。纤毛双向转运功能的物质基础为纤毛内转运蛋白（intraflagellar transport，IFT）。致病基因突变可引起 IFT 缺陷，破坏纤毛的正常组装或功能，造成信号传导异常。其中 Sonic Hedgehog 途径对软骨和骨骼的细胞增殖和分化至关重要，其异常可能是导致此病骨骼异常的基础。其他组织中的纤毛异常，例如肾脏、肝脏和视网膜，引起该病的其他临床表现。在活产婴儿中，JS 的发病率在 1/130 000～1/100 000。1955 年由 Jeune 首次报道该疾病。目前已经报道的病例约有 126 例。中国尚未见到 JS 发病率的报道。
临床表现
1. 骨骼异常表现 JS 的严重程度和相关并发症的类型存在差异。所有 JS 病例均存在胸腔狭窄，胸廓可呈钟形或长而窄，呼吸窘迫通常由小而僵硬的胸腔引起。根据胸廓类型和潜在的肺发育不良的程度，呼吸功能不全严重程度不同，发病年龄不同。呼吸功能不全严重程度与 JS 诊断年龄呈负相关。存在严重的限制性胸廓和钟形胸廓的婴儿中更多见急性呼吸系统疾病，在新生儿早期可出现严重和致命的呼吸衰竭。在胸腔长而窄的婴儿中，更多表现为轻度呼吸系统受累，最终可逐渐发展为慢性限制性肺病伴反复呼吸道感染。肋骨短小、畸形引起肋间肌无力、呼吸受限，进而出现呼吸衰竭。多数患儿于 2 岁内死亡，其中约有半数患儿于生后 6 个月内死亡。JS 患者其他骨骼异常包括肋骨短、四肢短小、骨盆形状异常、短指、多指（趾）畸形等。约有 60％患者伴有近端颈椎狭窄。
2. 其他脏器受累表现 约 40％的 JS 患者会出现肾脏病变。患者肾脏病变的最早表现是尿液浓缩功能受损，其他表现包括多尿、蛋白尿、血尿素氮和肌酐升高以及高血压。肾功能衰竭是 JS 患者在 3～10 岁死亡的主要原因。约 30％的病例出现肝脏受累，表现为肝肿大、转氨酶升高、胆汁淤积、肝硬化和门静脉高压。JS 偶与眼睛发育异常相关，包括视神经发育不全、视网膜营养不良、视网膜色素异常、眼球震颤、近视和进行性视力障碍。亦有少数报道提示 JS 患者也可出现神经系统异常如发育落后、肌张力低下、中枢神经系统 MRI 异常等。
辅助检查
1. 实验室检查：一般实验室化验指标无特异性。肾脏受累患者可有低比重尿、蛋白尿、血尿素氮及血肌酐升高；肝脏受累患者可有肝功能异常、结合胆红素升高等。呼吸衰竭病人可有代谢性指标异常。
2. 病理检查 肾脏病理可表现为肾小管萎缩、囊样扩张，弥漫性间质纤维化，肾小球硬化等。肝脏病理可表现为门静脉周围胆管增生、胆道结构异常、不同程度的肝纤维化和多囊性改变等。
3. 影像学（1）狭长胸廓：胸廓小呈“钟形”或“桶形”，心脏相对大，锁骨上移并高于第一肋骨，肋骨短，胸廓横断面呈“三叶样”，心脏位于“前叶”内。（2）骨盆发育不良：髋臼内缘和外缘可有骨刺样突出，髋臼中部亦有骨性突出，使整个髋臼呈三叉样改变，这种形态具有特征性。骨盆畸形随年龄增长可以逐渐减轻。股骨头过早成熟。（3）四肢短：四肢长骨不成比例短小，近端长骨更明显，干骺端增宽，骨干中部变细，此在婴儿期更明显。掌指骨短，以中、远端指骨更明显。指骨近端的锥形骨骺为该病的典型表现，在儿童期更明显。偶见多指、掌骨融合及骨骺发育不良等畸形。
诊断
1.胎儿 产前超声检查出现特征性体征和症状，如股骨长与头围比值小于平均值 3 个标准差以上、NT 值增加、肺发育不良、狭窄胸腔及胎儿呼吸动度减少可能提示胎儿患有 JS。三维超声还可发现肋骨短小。
2.出生后 JS 的诊断 临床诊断主要基于临床症状、体格检查及 X 线的辅助检查，部分患者可以达到基因确诊。体格检查如发现存在胸腔狭小、躯干正常而四肢短小、指（趾）短，身长和胸围小于 50 百分位则提示 JS 可能性。患儿表现出不同程度呼吸困难、口唇青紫、喂养困难、生长发育落后等。典型 X 线表现为严重的肋骨短小、轻度肢体短小、椎体正常、髂骨发育不良和三叉戟形髋臼等。
鉴别诊断
JS 的诊断需与软骨发育不全、Ellis-van Creveld 发育不良和短肋骨多指综合征Ⅲ型和Ⅳ型相鉴别。
1. 软骨发育不全 软骨发育不全是最常见的非致死性、先天性骨骼发育不良性矮小症，绝大部分由 FGFR3 基因突变所致。与 JS 相似的特征包括近端四肢短小，胸腔较长；儿童的胸廓长度和横向直径在正常年龄范围内，而前后径较低。与 JS 不同，软骨发育不全还具有前额突出和面中部发育不全的特征。
2. Ellis-van Creveld 发育不良 EVC 与 JS 非常相似，可能导致误诊。与 JS 不同，EVC 呈现一致性的轴后性多指畸形，并有一些外胚层发育不良的表现，如指甲发育不全、毛发稀疏和异常的牙齿，诞生齿可能很常见。EVC 患儿常合并先天性心脏病，而 JS 患儿先天性心脏病非常罕见。致病基因 EVC 及 EVC2 突变分析可以鉴别。短肋骨多指综合征（short rib-polydactyly，SRPS）Ⅲ型和Ⅳ型：与 JS 相比，SRPS 型Ⅲ，或 Verma-Naumoff 型，肋骨极短，且常合并多指。SRPS Ⅳ型或40Beemer-Langer 型，表现为肋骨极短、脐膨出、模糊的外生殖器和唇裂。所有类型的 SP 患者临床表现较 JS 更为严重和致命。致病基因 DYNC2H1 和 NEK1 突变分析可以鉴别。
治疗
1. 呼吸治疗 治疗的重点是维持和支持呼吸功能。压力循环通气模式已被证明在克服 JS 中气道阻力增加方面最有效。患有严重肺发育不全的婴儿可能需要高频通气以避免气压伤。应密切关注呼吸功能衰退的迹象，控制呼吸道感染，对患者进行抗菌治疗。
2. 手术治疗 JS 的矫正手术包括正中胸骨切开术，改良 Nuss 手术、肋骨牵张成胸矫形术、胸外侧扩张术和垂直可扩展假体钛肋骨（VEPTR）。
3. 其他对症治疗 肾功能不全患者需进行血液透析或肾移植术。肝脏病变者可予口服苯巴比妥或熊去氧胆酸。为早期发现和治疗并发症，JS 患儿需要在出生后 2 年内进行常规体检。
4. 遗传咨询 迄今为止，基因诊断明确的 JS 均为常染色体隐性遗传，患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。
