【哈佛医学院】免疫治疗相关的胃肠道不良事件分析
免疫检查点抑制剂导致的胃肠道不良事件比较常见。然而，有些药物是在具有严格纳入标准的临床试验中进行研究的，所以，对于在更广泛的肿瘤患者中导致的不良事件，现在还没有完全得知。今天与大家分享一篇发表在Gastroenterology上的真实世界研究，作者来自哈佛医学院，分析了三个主要的胃肠道不良事件（小肠结肠炎、肝炎和胰腺炎），希望能帮助大家更好地理解免疫治疗。
· 背景
过去十年，免疫检查点抑制剂治疗已成为肿瘤疾病患者越来越重要的治疗方式。免疫检查点抑制剂是一种新型的治疗药物，其作用机理与传统抗肿瘤药不同，它通过单克隆抗体激活人体的免疫系统，这些单克隆抗体可提高T细胞抗肿瘤活性并拮抗重要的共抑制分子，如程序性细胞死亡蛋白1/配体1（PD-1 / PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA- 4）。已有研究证明，抑制免疫系统固有的信号通路产生了令人印象深刻的临床结局，这些药物现已获得批准，用于治疗多种疾病，尤其是实体瘤。
但是，这些药物可能具有明显的副作用。破坏免疫细胞调节可能会错误地伤害正常组织，导致免疫相关性不良事件。免疫相关性不良事件可几乎发生于每个器官系统中，严重程度由轻度到致命。在器官系统中，免疫相关性胃肠道不良事件比较常见，而且可能很严重，有时需要改变治疗和/或停止治疗。有证据表明，不同的药物（抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4），不同的给药方案（单独或联合），所导致的副作用也不同。但是，具体的联系尚未完全清楚。有些药物是在具有相对严格的纳入标准的临床试验中进行研究的，所以，对于在更广泛的肿瘤患者中导致的不良反应，现在还没有完全得知。
· 方法
为了更好地了解免疫检查点抑制剂的真实世界胃肠道不良事件，我们检查了VigiBase（世界卫生组织全球个人病例安全性报告数据库）的不良事件报告。对以下三种主要胃肠道不良事件进行了比例失衡分析和相关的临床人口统计学分析：免疫治疗引起的小肠结肠炎、肝炎和胰腺炎。VigiBase由Uppsala监测中心管理，在研究时，已包含超过2000万份匿名报告，这些报告是世界卫生组织130多个成员国为国际药物监测计划而提交的。该数据库从1967年报告开始，不断更新；我们的研究纳入了截至2019年4月1日的数据。
在本项回顾性研究中，我们使用标准化的MedDRA术语集来识别接受常见免疫检查点抑制剂的患者出现的胃肠道不良事件，常见免疫检查点抑制剂包括阿特珠单抗、度伐单抗、易普利姆玛（CTLA-4）、纳武单抗（PD-1）、派姆单抗（PD-1）和易普利姆玛+纳武单抗。
对于每份报告，都提取了患者的人口统计学信息、有关药物的数据（剂量方案、开始和结束日期、给药途径）和不良事件数据（发病日期、终止日期、严重程度和结局）。当认为事件威胁患者生命、导致持续或严重残疾或导致任何其他重要的医学状况、需要住院（初次或长期）和/或死亡时，则认为是严重事件，这基本上对应《不良事件用术语标准》中3、4、5级不良事件。
为了探索免疫检查点抑制剂与胃肠道不良事件之间的关系，我们进行了case/noncase比例失衡分析，以评估，与数据库中的其他药物相比，这些免疫检查点抑制剂在真实世界中导致的不良事件发生率是否高于预期。以报告比值比（ROR）来显示相关性，并计算95％置信区间。比例失衡信号定义为ROR值> 1，值越高表示信号越强，P<0.05代表显著。此外，我们使用经验性贝叶斯估计器进行敏感性分析以证实我们的发现。
· 结果
人口统计学数据
表1列出了研究人群的人口统计学数据。我们确定了2008年至2019年期间报告的6041例检查点抑制剂不良事件，其中小肠结肠炎4358例，肝炎1879例，胰腺炎588例，这三个不良事件中来自临床试验的数量分别有2477（56.9％）、1095（58.3％）和305（53.0％）例。报告的绝大多数数据来自欧洲和美洲（小肠结肠炎3695 [84.79％]、肝炎1747 [92.97％]、胰腺炎524 [89.11％]）。男性患者不良事件发生率更高（小肠结肠炎2346 [58.5％]、肝炎1007 [57.8％]、胰腺炎332 [59.7％]）。不良事件发生率较高的患者年龄为45岁-64岁（小肠结肠炎1326 [30.40％]，肝炎587 [31.2％]和胰腺炎199 [33.8％]），或未知（小肠结肠炎1290 [29.6％]，肝炎641 [34.1％]和胰腺炎175 [29.8％]）。
表1. 免疫检查点抑制剂相关性不良事件的人口统计学数据
发作时间和死亡率
这三种不良事件的中位至发作时间各不相同（小肠结肠炎51天[四分位间距[IQR]，22-98天]；肝炎42天[IQR，22-89天]；胰腺炎97天[IQR，35-206天]；P <0.001），大多数事件为严重药物不良反应（2907 [70.0％]，1121 [61.2％]和390 [68.2％]）。死亡率≤5％，其中肝炎死亡率最高，为5.0％（94例），而胰腺炎最低，为1.9％（11例）。
小肠结肠炎
研究的所有药物均与小肠结肠炎相关（表2）。易普利姆玛与小肠结肠炎强烈相关（ROR，99.83；95％CI，99.64-106.44）。此外，易普利姆玛联合纳武单抗的小肠结肠炎的相关性高于单纯纳武单抗（联合ROR，73.9；95％CI，68.32-79.94；单纯纳武单抗ROR，18.06；95％CI，16.70-19.52）。与单纯易普利姆玛或与易普利姆玛联合纳武单抗相比，其他药物与小肠结肠炎的相关性较弱（阿特珠单抗ROR，14.95；95％CI，11.59-19.28；度伐单抗ROR，22.12；95％CI，16.12-30.35；派姆单抗ROR，19.04；95％CI，17.35-20.89）。
表2. 免疫检查点抑制剂的胃肠道不良事件
肝炎
研究的所有药物均与肝炎相关（表2）。尽管所有的免疫检查点抑制剂都诱发肝炎，但只有易普利姆玛联合纳武单抗与诱发肝炎的相关性更加显著（ROR，16.92；95％CI，15.12-18.94），并且高于单纯易普利姆玛（ROR，6.94；95％CI，5.92-8.14）和单纯纳武单抗（ROR，4.24；95％CI，3.79-4.75）。PD-L1抑制剂（阿特珠单抗：ROR，8.38 [95％CI，6.58-10.69]；度伐单抗：ROR，8.34 [95％CI，5.79-12.03]）与肝炎的相关性强于PD-1抑制剂（纳武单抗：ROR，4.24[95％CI，3.79-4.75]；派姆单抗：ROR 5.92 [95％CI，5.27-6.65]）。
胰腺炎
所有研究的药物均与胰腺炎相关（表2）。在这三种胃肠道不良事件中，胰腺炎发生率最少。易普利姆玛联合纳武单抗（ROR，5.53；95％CI，4.4-6.95）与胰腺炎的相关性强于单纯易普利姆玛（ROR，2.53；95％CI，1.86-3.45）、单纯纳武单抗（ROR，2.76；95％CI，2.34-3.25）和派姆单抗（ROR，2.36；95％CI，1.89-2.93）。与PD-1抑制剂相比，PD-L1抑制剂与胰腺炎的相关性略强（阿特珠单抗：ROR，3.19 [95％CI，2.01-5.06]；度伐单抗：ROR，3.61 [95％CI，1.88-6.95]）。
· 讨论
本文章报告了最大的系列研究，该系列研究描述了一些广泛使用的免疫检查点抑制剂与胃肠道不良事件之间的潜在关联。具体发现如下：
1. 在所有研究的免疫检查点抑制剂中，免疫相关性小肠结肠炎、肝炎和胰腺炎发生率均有所增加。
2. 单纯易普利姆玛以及联合免疫疗法与小肠结肠炎相关。
3. 与PD-1抑制剂相比，PD-L1抑制剂与研究的免疫相关不良事件的关联性更强。
4. 胃肠道不良事件的发作时间有所差异，小肠结肠炎和肝炎分别在给药后中位51和42天时发生，而胰腺炎在给药后中位97天时发生。
5. 大多数不良事件是严重事件，并且死亡率约为1.9％-5.0％，其中免疫相关性肝炎的死亡率最高。
小肠结肠炎
早期报告胃肠道毒性反应的研究主要局限于病例报告和小型回顾性研究。在胃肠道副作用方面，关于小肠结肠炎的研究最多，其发生率为8％-27％。这些报告记录了低级别不良事件，比如腹泻、结肠炎。结肠炎3-4级不良事件发生率<10％，并且因免疫治疗的不同而异，联合治疗的风险要高于单纯纳武单抗，这与我们的发现一致。先前的研究表明，抗CTLA-4药物（如易普利姆玛）的小肠结肠炎发生率更高，且中位发作时间更晚，这也与我们的发现一致。
肝炎
这些免疫检查点抑制剂也会导致免疫相关性肝炎。我们的发现支持了以往的观察，即易普利姆玛联合纳武单抗与肝毒性风险增加相关。肝炎发生率比小肠结肠炎少，根据文献的最新估计，接受单纯易普利姆玛、纳武单抗和派姆单抗治疗的患者肝炎发生率为2％-10％。但是，免疫检查点抑制剂诱发的肝炎的死亡率高达> 10％。从这种高死亡率中可以看出，免疫检查点抑制剂诱发的肝炎较为严重，肝功能较为关键，但是目前缺乏针对严重肝功能障碍的有效治疗。
胰腺炎
与肝炎类似，胰腺炎与免疫检查点抑制剂的关联性比小肠结肠炎弱。先前的研究表明，胰腺毒性反应发生率<2％，临床表现包括无症状的淀粉酶和脂肪酶水平升高、和急性胰腺炎等。我们发现，与单药相比，易普利姆玛联合纳武单抗与胰腺损伤的关联更强，这一点与先前的研究发现一致。
有趣的是，与小肠结肠炎和肝炎相比，免疫相关性胰腺炎的发生时间较晚（给药后97天）。先前的文献显示，PD-1 / L1抑制剂给药开始至胰腺损伤的中位发作时间为146天，CTLA-4单药为69天，联合治疗为110天。目前尚不清楚为什么会出现这种差异；然而，这种并发症不常见，目前不建议进行淀粉酶和脂肪酶常规监测。免疫相关性胰腺炎的亚急性表现，可能是导致诊断时间滞后的可能因素。
诱发机制
目前尚不知道这些药物诱发胃肠道不良事件的机制，但可能是由于错误地将自身抗原识别为外来侵入者，进而攻击和破坏自身健康组织而导致的。这些药物与胃肠道不良事件的相关性有所差异，这可能与不同T细胞集落的调节有关，因为先前的研究表明，抗CTLA-4药物诱导的结肠炎与CD4 +T细胞和肿瘤坏死因子-α表达有关，而已有研究显示，在抗PD- 1药物诱导的结肠炎中发现CD8 +T细胞。
风险因素
目前尚未充分阐明潜在的风险因素，但是，可能包括剂量增加、非甾体类抗炎药的使用、先前可能存在胃肠道疾病、肿瘤组织学、新抗原交叉反应和微生物组。一个可能的假说是，潜在的肿瘤生物学可能是影响免疫相关不良事件类型的因素，这可能也是导致我们观察到不同类型肿瘤的免疫相关性胃肠道不良事件发生率也不同的原因。
研究优势
这项研究的优势在于对真实世界中的不良事件进行了量化，更好地展示了，在这些免疫检查点抑制剂最初的研究背景之外，与这些药物可能相关的并发症。此外，虽然许多研究局限于病例报告或系列研究，但研究报告的不良事件总量达到了最多，已超过6000例。
研究局限性
首先，由于研究设计的限制，我们只能评估报告的不良事件与这些药物的相关性，但无法估计这些事件的发生率，因为缺乏人群估计。因此，我们的发现应被视为是一种假设，具有探索性质。此外，应该注意的是，不良事件的报告可能受多种因素的影响，包括不同地理/区域使用术语的差异，所以，要谨慎解释研究发现的普遍性。另一个局限性是，本研究只专注分析了三个重要的胃肠道不良事件，但可能还会有其他与免疫检查点抑制剂相关的不良事件。
尽管如此，这些报告仍然提供了很多信息，它们在一定程度上反映了真实世界的不良事件，不再局限于临床试验中的不良事件。研究中报告的不良事件数量很多，反映了这些不良事件的发生率可能超过预期。未来，还需要进行额外的工作，来研究这些事件的真实发生率、潜在风险因素以及预防方法。
· 结论
我们的分析显示，很多免疫检查点抑制剂可能导致严重甚至有时致命的胃肠道不良事件，包括小肠结肠炎、肝炎和胰腺炎。我们的分析对于确定与免疫疗法相关的副作用和风险因素有重要意义，希望我们的努力可以帮助更好地理解这些免疫检查点抑制剂。
Reference:
Reese SW, Marchese M, McNabb-Baltar J. Insights from Pharmacovigilance: Gastrointestinal-Related Immune Checkpoint Inhibitor Adverse Events. Gastroenterology. 2020 Oct;159(4):1195-1200.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.093. Epub 2020 Jul 15. PMID: 32681919.
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