肠道菌群在慢性疲劳综合征中的作用

慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome,CFS)是一种以长期(6个月以上)疲劳为特征的疾病,并伴有多系统症状,如肌肉和关节疼痛、头痛、淋巴结肿痛、喉咙痛、光敏感、直立后不适以及流感样症状等。在疾病进程中,人们的认知、注意力、记忆和睡眠等也会受到影响。患者的疲劳感会出现在脑力以及体力活动后24小时以内且睡眠后改善不明显。只有在患者处于明显疲劳状态时才能诊断CFS,且患者至少有6个月的病史,同时排除其他疾病导致的疲劳后才能确诊。目前认为,CFS是免疫、感染、神经炎症、精神因素、遗传和内分泌多重因素共同作用导致的临床症候群,但具体的病因及发病机制尚未明确。国外文献报道CFS的发病率为3%~20%,但我国尚缺乏大规模流行病学调查,且这方面的研究也不多,主要是因为我们对这种疾病的认识度不够。
随着高通量测序技术的发展,我们可以高效测量血浆及其他体液中的各种微生物的种类和数量,并以此为切入点,揭示导致这些变化的原因。通过对炎症性肠病和肠易激综合征的研究,我们探讨并明确了肠道菌群与炎症间的密切关系。因此许多学者把肠道菌群诱导炎症产生的机制运用到CFS炎症研究中,并通过对粪便细菌的培养、16s rRNA的测序以及血浆的生化监测等方法发现了肠道菌群的组成以及代谢产物在CFS患者和正常对照间的差异。近年来脑—肠轴(由神经、内分泌和免疫系统组成)的提出也为神经系统疾病与胃肠道功能变化间的关系提供了一种解释,它可以整合肠道功能,并将大脑的情感和认知功能与免疫激活、肠通透性、肠道反射、痛觉和肠内分泌信号等肠道功能联系起来。肠道细菌和宿主间的双向作用也可能是导致CFS进展的原因。目前已经有许多证据表明肠道菌群可以通过维生素合成、胆盐代谢以及生物降解参与肠道代谢,并且肠道细菌与免疫系统的双向作用(肠道细菌促进免疫系统成熟而免疫系统通过模式识别构建并维持肠道菌群状态)也逐步被揭示。以上研究均说明肠道菌群在CFS的发展中起到了一定的作用。
肠道菌群失衡与CFS的发生

目前许多研究表明胃肠道因素是CFS发病的独立危险因素,疱疹病毒感染和严重的肠道寄生虫感染后出现CFS的案例屡见不鲜。Du Preez等认为许多CFS患者发病于肠道细菌、病毒或者寄生虫感染之后。这表明胃肠道微生态的病理性改变可以诱发CFS。

除此之外,在对CFS患者胃肠道菌群的大量回顾性分析中我们也发现了微生态改变与CFS的相关性。Giloteaux等报道,在CFS患者的粪便细菌培养中发现CFS患者肠道细菌种类减少,在几乎所有病例样本中都存在柔嫩梭菌、瘤胃球菌和双歧杆菌的缺失。柔嫩梭菌和瘤胃球菌可以产生短链脂肪酸(其中的丁酸具有多种保护作用,可以保护黏膜屏障,并通过影响基因表达发挥免疫抑制作用),调节肠道免疫细胞和内分泌细胞,调节瘦素和IL-10分泌。而双歧杆菌和乳杆菌等益生菌可以增强肠道黏膜屏障功能,刺激上皮细胞增生,刺激肠道sIgA的产生,维持肠道微生态平衡。一些益生菌已经被证明可以诱导血浆中色氨酸水平的升高,而色氨酸是5-羟色胺的前体,5-羟色胺与情绪、认知、运动功能和疼痛有关,也与神经内分泌功能有关,如食物摄入、昼夜节律和生殖活动。有研究发现CFS患者的粪便细菌培养中厚壁菌门和变形菌门细菌异常升高。CFS患者肠道中除了细菌种类和数量发生改变外,病毒也发生变化,CFS患者肠道内通常有更多的有尾噬菌体,但缺少微小噬菌体。而肠道微生态多样性的破坏也与CFS患者疲劳症状的严重程度相关。同时CFS患者对肠道微生态改变的敏感性增加。因此,肠道菌群可以通过代谢、内分泌和免疫等多种途径对CFS的发生、发展和转归起作用。肠道菌群与CFS关系不仅是相关或者潜在因果关系,在疾病进程中更是一种共变关系,肠道菌群改变可以影响疾病的进程,而CFS引起的生理改变也使得患者更容易受到菌群改变的影响。

从CFS的发病机制来看,肠道菌群改变导致肠道功能失调,进而诱发机体产生免疫级联反应和代谢功能异常是CFS发生和发展的原因。肠道菌群的改变是多因素作用的结果,并导致了不同的功能改变:

(1)遗传和环境特异性决定了肠道菌群在正常状态下的种类、数量和比例,正常状态下肠道菌群与人体是共生关系,对维持人体免疫功能和代谢平衡有重要意义,其参与了神经活性物质的产生和传递,如γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺、多巴胺和乙酰胆碱等,这些物质均存在于中枢神经系统,与人体的觉醒状态、情绪调节、运动和记忆等密切相关;

(2)抗生素的使用会导致肠道菌群的改变如红霉素可抑制链球菌过度生长,减少D-乳酸的生成,从而改善男性CFS患者的睡眠不良的症状;

(3)肠道噬菌体可以促进细菌间遗传物质的交换,溶原性噬菌体可以通过转导DNA的方式使得细菌的种类、分布、致病性和耐药性等都产生极大变化即“群落洗牌”,同时噬菌体溶解的细菌还可以刺激机体产生细胞因子导致炎症反应,而炎症会促进肠道菌群改变。

这些改变是肠道菌群与机体和环境间相互适应的结果,正常状态下肠道菌群与机体的共生关系是对人体有益的,而CFS患者肠道菌群的病理性改变却导致了CFS的症状的产生和发展。

肠道菌群改变会导致肠上皮细胞的改变,肠上皮细胞的主要能量来源是短链脂肪酸。正常情况下肠道益生菌可以为其提供充足的能量供应,而在肠道微生态失衡时,这种能量供需不匹配,导致肠上皮细胞发生微渗漏,使得肠道细菌、内毒素及其代谢产物进入血液循环诱导机体产生IL-1和TNF-α等炎症介质;细菌分泌NO抑制三羧酸循环,分泌H2S抑制电子传递链,导致活性氧产生增加。这些炎症介质和氧化应激会损伤下丘脑—垂体—肾上腺轴,并且通过NF-κB通路引发一系列免疫级联反应。CFS代谢组学研究发现了一系列疾病特征,包括氧化应激增加、氨基酸减少、脂质减少、三羧酸循环和嘌呤代谢产物减少、叶酸循环减少和血糖含量增加。研究提示CFS可能是一种低代谢综合征,具体体现在线粒体功能在生理压力后提升受限,从而产生运动后疲劳持续不缓解的症状。同时长期的慢性炎症反应也会导致机体产生“类冬眠”现象,以此牺牲其他功能保持免疫系统的功能,如肌组织线粒体功能受损,而出现运动不耐受症状。慢性神经炎症也可以激活脑区的“疲劳核”(可能定位于下丘脑的室旁核,其功能可能与缓解压力和恢复体力有关),导致睡眠增加和活动减少。

而Bjørklund等的报道更加深入地解释了炎症、肠道菌群和CSF间的关系。由于长期感染,CFS患者血液中蛋白激酶R、RNA酶、2-5A合酶和弹性蛋白酶增多,但蛋白激酶R和弹性蛋白酶功能下降,相应的炎症抑制物水平降低。RNA酶和2-5A合酶增多是弹性蛋白酶和钙蛋白酶水解RNA酶的能力下降的继发性表现。而蛋白激酶R功能异常会导致NK细胞活性降低,免疫细胞功能降低可能使得肠道细菌持续存在于外周血液,加强机体氧化应激过程,形成感染—应激—感染的恶性循环,严重影响患者生活质量。如果同时缺乏微量元素硒会导致患者体内PGE2生成过多,抑制白细胞功能,加重患者的免疫功能紊乱。慢性激活的免疫炎症反应以及CFS患者的亚硝化和氧化应激可导致脑功能紊乱,产生脑低灌注、神经炎症、DNA损伤、线粒体功能障碍、继发性自身免疫反应(针对蛋白质和脂质膜)以及细胞内信号通路功能障碍等。

还有一种学说认为,胃肠道的细菌可以通过迷走神经逆行到中枢神经系统,直接影响中枢神经的功能,导致CFS患者焦虑和抑郁的高发生率。因此,CFS的疲劳症状是机体炎症反应介导的涉及免疫、代谢和中枢神经等的多系统功能抑制所导致的。

肠道微渗漏与CFS患者的生化和细胞学变化

生化结果改变  生化结果改变主要体现在无氧代谢产物增多,核苷酸和氨基酸合成改变以及炎性因子增多。

虽然链球菌属是正常人肠道内产生D-乳酸最主要的细菌,但有许多其他肠道厌氧菌也可以产生D-乳酸。Wallis等报道,肠道中增多的D-乳酸可能通过微渗漏进入到血浆,导致CFS患者血液中D-乳酸含量明显增高,但由于产生D-乳酸的菌种极多,所以无法预测是何种菌的数量和分布发生变化。CFS患者血液中乳酸总浓度升高可能是线粒体氧化呼吸链功能失调,为了满足能量供应,细胞加强无氧呼吸所致。

也有报道指出CFS患者体内维生素合成亢进,同时嘧啶核苷酸合成在不合并IBS的患者体内亢进,但在合并IBS的患者体内减退,其他合成过程如精氨酸和5-羟色胺的生物合成也会受到影响。除此之外,由于CFS患者体内不正常的氧化应激产生了许多异前列腺素,异前列腺素水平的变化也可以在一定程度上支持CFS的诊断。Giloteaux等发现细菌外移还会导致内毒素、内毒素结合蛋白以及可溶性CD14的水平上升。

同时肠道微渗漏会在心肺高负荷运动后更加明显,心肺运动试验前后结果对比可以使得生化结果和血浆细菌分析更加灵敏。通过比较双胞胎(正常对照与CFS患者)两天的心肺运动试验前后的生化结果,我们发现患者的C反应蛋白、抵抗素、sCD40L、sFasL水平显著性升高。因此,在运动负荷前后测定并比较血液中乳酸含量尤其是D-乳酸含量,异前列腺素,内毒素结合蛋白、可溶性CD14、C反应蛋白、抵抗素、sCD40L和sFasL等炎性标志物的变化有助于临床工作中了解机体内免疫和代谢过程的紊乱,为CFS的诊断提供参考。

细胞学改变  肠道菌群的外移也会导致一系列细胞学改变。Abbasi等研究显示,可以通过改变渗透压观察淋巴细胞的电阻抗变化,体现细胞的适应力,以此鉴别正常对照和CFS患者。免疫系统受损还会导致CD19+ IgM+ B细胞和CD5+ CD20+ B细胞增多,而CD8+T细胞上的CD38和HLA-DR增多。因此采用细胞学技术如流式细胞仪等检测细胞的数量及物理性质的改变,有助于对肠道菌群外移做出更客观的评价。

菌群检测  同时直接检测粪便内细菌的含量和种类也有助于CFS的诊断,如检测柔嫩梭菌、瘤胃球菌、产气荚膜梭菌、粪球菌和粪芽胞菌等的变化。

CFS的治疗

目前CFS缺乏有效和特异性的治疗手段,这是CFS患者高残疾率和低生活质量的原因之一。近几年来,因为对肠道微生态的深入研究,人们开始尝试通过补充益生菌来改善肠道功能,以此缓解患者的症状。Roman等报道补充益生菌可以降低CFS患者焦虑评分。然而益生菌治疗肠道菌群失调的安全性问题需要进一步研究。

目前也有研究报道饮食疗法对CFS患者的症状缓解有效。Bjørklund等报道补充维生素B12、叶酸、NADP、辅酶Q10和D型核糖等对缓解症状也有一定疗效,而针对其氧化损伤机制,糖化磷脂、维生素和抗氧化剂组成的联合治疗方案对缓解疲劳症状有效。因此注重合理膳食对于CFS患者来说非常重要。

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