抗慢性心功能不全药
强心苷是一类具有强心作用的苷类药物,对心脏具有高度的选择性作用。强心苷类药物来源于植物如洋地黄、铃兰等,故又称洋地黄类药物,是治疗慢性心功能不全的基本药物。常用的有地高辛、洋地黄毒苷、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K、毛花苷C等。
强心苷类药物的化学结构和作用性质基本相同,但不同药物的侧链不同,其药物代谢动力学也有所不同。洋地黄毒苷的脂溶性高,口服吸收完全,生物利用度高,大多数经肝代谢后经肾排泄、部分经胆道排出形成肠肝循环,t1/2为5~7d,为长效强心苷。地高辛为中效强心苷,大部分以原形经肾排泄,2为33~36h,但不同厂家不同批号、不同个体的生物利用度均有较大的差异。因此,用药时要注意调整剂量,个体化用药,肾功能不良者要减量。毛花苷C和毒毛花苷K是短效强心苷,口服吸收很少,需要静脉给药,起效快,持续时间短,大多以原形经肾排泄。
药理作用
1.正性肌力作用(加强心肌收缩力)治疗剂量的强心苷选择性地作用于心肌,通过增强心肌收缩力来增加心脏排血量。其主要作用特点是:①强心苷可加快心肌纤维的收缩速度,使收缩期缩短,而使舒张期相对延长。这不仅有助于静脉系统血液的回流,也有利于心脏本身获得较长时间的休息和较充分的冠状动脉血液灌流,改善心脏功能状态。②降低衰竭心脏的耗氧量。强心苷对心肌耗氧量的影响也随心功能状态而异。对正常心脏因加强收缩性而增加氧耗量。对慢性心功能不全患者,因心脏肥厚,室壁张力增高,需要较多氧耗来维持较高的室壁张力,而强心苷的正性肌力作用可使心脏射血量增加,心室容积缩小,室壁张力降低而致心肌耗氧量减少。这是强心苷区别于儿茶酚胺类药物的主要特点。③增加衰竭心脏的心排出量。强心苷对正常人和慢性心功能不全患者均有增强心肌收缩力的作用,但只能增加衰竭心脏的心排出量而不增加正常心脏的排出量。因为强心苷对正常人还有收缩血管提高外周阻力的作用,从而限制了心排出量的增加。在慢性心功能不全患者中,通过反射作用,强心苷可降低交感神经活性,使缩血管作用难以发挥,而致排出量增多。
1. 强心苷正性肌力作用机制尚未充分阐明,现已认为:该类药物可与心肌细胞膜上Na-k-ATP酶(强心苷受体)特异性结合,抑制此酶的活性,致使钠泵功能部分受阻,使细胞内Na浓度一过性增高。当Na-交换抑制时,N-Ca2+交换增强,从而使心肌细胞内Ca2浓度升高,使心肌收缩力增强(图20-2)。
2.负性频率作用(减慢心率的作用)治疗剂量的强心苷通过加强心肌收缩力,使心排出量增加,增强了对主动脉弓和颈动脉窦压力感受器的刺激,从而反射性地提高了迷走神经的兴奋性,减慢心率,使心肌耗氧量降低、心室舒张期延长。减慢窦性频率对慢性心功能不全患者是有利的,它可使心肌获得较好休息,使冠状动脉血液供应增加,使静脉回心血量增多,而致排出量增加。但减慢窦性频率并非强心苷取得疗效的必要条件,临床上常在心率减慢之前或心率并不减慢的情况下,即可见到强心苷的治疗效果,如水肿减轻及呼吸急促的缓解等。
3.负性传导作用(减慢房室结传导)治疗量的强心苷通过兴奋迷走神经而使房室结传导减慢,不应期延长;较大剂量时,可直接抑制房室结和浦肯野纤维的传导速度,使部分心房冲动不能到达心室,在心房颤动和心房扑动时尤为明显;中毒剂量时,可引起不同程度的房室传导阻滞,甚至引起心搏停止。
4.其他①血管:强心苷能使动脉压升高,外周阻力上升。该作用与交感神经、肾上腺及心排出量的变化无关,说明是直接收缩血管平滑肌所致。慢性心功能不全患者用药后,因交感神经活性降低,其影响超过直接收缩血管的效应,因此,血管阻力下降,心排出量及组织灌流增加,动脉压不变或略升。②肾:慢性心功能不全患者用强心苷后利尿作用明显,是正性肌力作用使肾血流增加所继发的。对正常人或非心源性水肿患者也有轻度利尿作用,是抑制肾小管细胞Na-K-ATP酶,减少肾小管对Na的重吸收的结果。
临床应用
治疗慢性心功能不全强心苷治疗慢性心功能不全的疗效因病因不同而异。对心瓣膜病、某些先天性心脏病、高血压等引起的心功能不全疗效较好。对继发于甲状腺功能亢进、严重贫血、维生素B1缺乏症所致的高排血量性心功能不全疗效较差。对肺源性心脏病、严重心肌损伤或有活动性心肌炎者,由于心肌缺氧明显,能量产生障碍,并使心肌细胞内缺钾,易致强心苷中毒严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎等因心室充盈受限,强心苷疗效很差,甚至无效或有害。
2.治疗某些心律失常
(1)心房纤颤:强心苷通过抑制房室传导,而减慢心室频率,改善心室的功能状态,纠正循环障碍,从而缓解慢性心功能不全的症状,但对大多数患者并不能制止房颤。对心房颤动伴心衰者尤为适用。
(2)心房扑动:房扑的冲动虽较房颤少,但易传入心室,从而使心室率难以控制。强心苷可缩短心房不应期,使心房扑动转为心房纤颤,然后再发挥治疗心房纤颤的作用。部分患者在转为房颤后,停用强心苷,有可能恢复窦性节律。
(3)阵发性室上性心动过速:强心苷通过兴奋迷走神经,降低心房肌的自律性,减慢房室传导,控制阵发性室上性心动过速的发作。
给药方法
1.全效量法是传统的给药方法。首先在短期内给予足以控制症状而不中毒的最大耐受剂量,使之达“洋地黄化”,即全效量(又称洋地黄化量或饱和量),称为维持量。然后每日给予一定剂量维持疗效。达到全效量的标志是:心率减至70~80min,呼吸困难减轻,发绀消失,肺部湿性啰音开始减退,尿量增加,水肿消退等。全效量法又分为缓给法和速给法。缓给法:适用于病情较缓慢的患者,于3~4d内达全效量。速给法:适用于病情危急且2周内未用过强心苷的患者,在24h内达全效量。2.每日维持量法对病情轻缓者或2周内未用过强心苷的患者,采用每日维持量法,经5个半衰期,能使血药浓度达到稳态而发挥疗效。此法的点是明显降低毒性反应的发生率,但不适用于急性患者。
不良反应及用药护理
强心苷类药物的安全范围小,毒性反应的发生率高,药物的个体差异大,而且毒性反应和心功能不全的症状相似,不易区别。
1.毒性反应
(1)消化系统症状:较为常见,是强心苷中毒的先兆。表现为厌食、恶心、呕吐、腹泻等,是由于强心苷兴奋延脑催吐化学感受区的结果。
(2)神经系统症状:表现为眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄等症状。黄视、绿视等视觉异常是强心苷中毒的特有症状,但较少见,也是停药的指征之一。
(3)心脏反应:是强心苷最危险的毒性反应,也是中毒致死的常见原因。主要表现为各种类型的心律失常。①快速型心律失常,主要有室性期前收缩、二联律、三联律等,其中室性期前收缩是最常见的早期表现,属中毒先兆,为停药的指征,也可见房性、房室结性、室性心动过速,甚至发生室颤;②房室传导阻滞;③性心动过缓,心率降至60/min以下为停药的指征
2强心中毒的防治
(1)预防:要充分认识到强心苷的安全范围极小,一旦发生中毒就有致命的危险,在用药中
要注意①剂量个体化,由于对药物敏感性的个体差异较大,在用药中必须随时根据患者具体情况
调整剂量;②避免中毒诱因,低血钾、低血镁、高血钙等均可诱发强心苷中毒;③及时发现中毒
先兆,如恶心、呕吐、视觉异常等一旦出现,应立即停用强心苷。
(2)治疗:轻度中毒者,及时停用强心苷及排钾利尿药,中毒症状可自行消失。严重者可采
用以下措施①对快速型心律失常,轻者口服钾盐,必要时静脉滴注钾盐。苯妥英钠对治疗频发的
室性期前收缩、二联律、三联律及室性心动过速有明显疗效。利多卡因可用于治疗强心苷引起的重症室性心动过速和室颤。②对缓慢型心律失常和房室传导阻滞,宜用阿托品解救。③对于危及生命的致死性中毒,可应用地高辛抗体Fab片段该抗体与强心苷有强大亲和力,可使强心苷脱离Na-k-A酶而解除毒性,抗体Fab每80g能抗1mg地高辛,20min起效,80min效应达高峰。
3.用药护理
(1)禁用于对强心苷类药物过敏者、心室纤颤心动过速者。慎用于肾功能不全、低钾、活
动期心脏病、急性心肌梗死、房室传导阻滞、甲状腺功能低下者、早产儿、老人、肺病的患者。
(2)不宜与酸、碱类药物配伍;禁与钙剂合用。用药前询问近2周内有无钙剂使用史。
(3)用药过程中要注意心率、脉搏、血压及血钠、血钾、血镁的监测。特别在用药前应数桡动脉处的脉搏1min以上,记录并报告用药后的变化,及时发现强心苷中毒的早期表现,一旦出现
应及时减量或停药。
(4)给予负荷剂量前要对患者的基础状态进行评估(如心率、心律、血压、电解质),并询
问近2~3周内强心苷的用药情况。
(5)由于软胶囊剂和剂的生物利用度高于片剂,当由片剂改为软胶囊剂和酏剂时剂量应减
少20%~25%。
(6)不推荐与其他药物混合在同一容器中或在同一静脉通道内同时给药。
(7)注射给药时最好选用静脉给药,因为肌内注射有明显局部反应,且作用慢、生物利用度
差。肌内注射只用于口服或静脉途径不能有效使用时,且应深部肌内注射,一次注射不应超过
2ml,充分按摩注射部位以减少局部疼痛反应。
(8)心律失常者在用电复律前应暂停本药,洋地黄化患者常对电复律更为敏感,电复律开始
使用时的电压宜小。
(9)有严重或完全性房室传导阻滞的洋地黄化患者不应同时应用钾盐,但噻嗪类利尿药与本
药同用时常须给予钾盐,以防止低钾血症
药物相互作用
许多药物干预地高辛的药代动力学变化而影响其血药浓度。考来烯胺、新霉素在肠中与地高辛结合,妨碍其吸收,降低血药浓度;奎尼丁可使地高辛的血药浓度提高1倍,原因是奎尼丁可
置换出组织中的地高辛,合并用药时地高辛用量宜酌减;胺碘酮、维拉帕米等也能升高地高辛的
血药浓度。地高辛与肝素合用可部分抵消肝素的抗凝作用,需调整肝素用量。
二、其他抗慢性心功能不全药
(一)β受体激动药
多巴酚丁胺
多巴酚胺可激动心脏β1受体,产生明显的正性肌力作用,又可激动血管的B2受体,扩张血管,降低外周阻力,降低心脏后负荷,有助于衰竭心脏的心排出量的增加。 主要用于强心苷治疗效果不佳的严重左心功能不全和心肌梗死后心功能不全者。血压过低者不宜使用。
扎莫特罗
扎莫特罗为选择性B,受体部分激动剂,可进行双向调节作用,在轻度慢性心功能不全或休息时,由于交感神经活性较低,其可发挥激动B受体作用;而在重症或劳累激动时,由于交感神经活性较高,其可阻断B受体。能增加中、轻度慢性心功能不全患者休息时的心排出量及血压,对重症患者也能缓解症状。其应用价值仍在研究中。
异波帕胺
异波帕胺是多巴胺受体激动药,可激动D1、D2受体和B1、B2受体,增加心肌收缩力,增加心排出量;扩张血管,降低外周阻力,可增加肾血流量,改善肾功能的作用。临床上可改善慢性心功能不全的症状,提高患者运动耐量。
(二)磷酸二酯酶抑制药
磷酸二酯酶抑制药通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ使心肌细胞内cAMP的含量增多,cAMP通过激活蛋白激酶A而发挥正性肌力作用和血管舒张作用。临床应用已证明磷酸二酯酶抑制药能增加心排出量,减轻心脏负荷,降低心肌氧耗量缓解慢性心功能不全症状,属正性肌力扩血管药。临床上该类药物主要用于心功能不全的短时支持疗法,尤其是对强心苷、利尿药及血管扩张药反应不佳的患者。
氨力农和米力农是双吡啶类衍生物。最早应用的磷酸二酯酶抑制药是氨力农,临床应用有效,但长期口服后约15%患者出现血小板减少,可致死亡。另有心律失常肝功能减退等不良反应,现仅供短期静脉滴注用。其代替品米力农抑酶作用较前者强20倍,临床应用有效,能缓解症状、提高运动耐力,不良反应较少,未见引起血小板减少。虽然不良反应较氨力农少,但最近报道称久用米力农后疗效并不优于地高辛,反而更易引起心律失常,故病死率较高,也仅供短期静脉给药用。
匹莫苯是苯吡咪唑类生物。该药除抑制PDE-Ⅲ外,还可增强心肌细胞收缩成分对Ca2+敏感性的作用,使心肌收缩力增强。即不用增加细胞内Ca2量也能加强收缩性。就可避免因细胞内C2过多而继发的心律失常、细胞损伤甚至坏死,属于“钙增敏药”
临床应用证明匹莫苯可增加患者的运动耐力,减轻心功不全症状,使发作次数减少,对中、重度的心功能不全患者有效,其不良反应低于双吡啶类药物,偶见头昏、头痛、低血压、心动过速、胃肠道反应等,对本品过敏者不宜用,与强心苷合用要慎重,肝功能低下者应减量。
(三)血管紧张素转化酶抑制药
血管紧张素转化酶抑制药具有扩张血管、降低心脏负荷,延缓心肌重构、改善心功能等作用因此,ACE已成为现代治疗心功能不全的一线优选药物。本类药物包括卡托普利依那普利、雷米普利、培多普利、福辛普利等。
ACE通过抑制血管紧张素转化酶,使血管紧张素的生成减少,醛固酮分泌降低,使小动静脉扩张,回心血量减少,心脏前后负荷降低,水、钠潴留减轻,同时又可阻止或逆转心血管的病理性重构,改善心功能、增加心排出量,改善瘀血症状。另外,ACE还可抑制缓激肽的降解,促进一氧化氮(NO)和前列环素(PG2)的生成。其中,缓激肽具有扩张血管和抑制重构的作用,而NO和PCl2均有舒张血管、抗血小板聚集抗心血管增生、肥厚的作用
ACE可用于各种程度的慢性心功能不全的长期治疗,尤其是心功能不全伴高血压或血中去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ水平较高的患者。应用时要从小剂量起始逐渐递增,直至达到目标剂量或最大耐受剂量后长期维持使用。
主要不良反应有低血压、高血钾、肾功能不全等,因此,在应用中要注意密切观察
(四)血管紧张素Ⅱ受体拮抗药
血管紧张素体是一类能够阻断血管紧张素Ⅱ受体(AT1)的药物,临床上常用的有氯沙M、缬沙坦、厄贝沙坦。
本类药物与ACEI相比较,具有以下特点:①对AT受体亲和力高、选择性高,并有高度特异性阻断作用;②对血管紧张素转化酶无抑制作用不影响缓激肽的降解,无咳嗽及血管神经性水肿等不良反应;③直接在受体水平上阻断血管紧张素Ⅱ的作用,从而具有预防及逆转心血管重构的做用。
目前,尚不能确定血管紧张素Ⅱ受体拮抗药是否是一个良好的抗慢性心功能不全的药物,该药可作为患者不能耐受血管紧张素转化酶抑制药时的替代药物。
(五)醛固酮拮抗药
过去我们将醛固酮拮抗药归类为利尿剂,并作为利尿药应用。经过多项临床试验研究,醛固酮拮抗药螺内酯可使慢性心功能不全患者的发病率和死亡率降低,具有良好的应用前景。
在慢性心功能不全的治疗中,除抑制ACE和阻断A1受体外,进一步抑制肾素血管紧张素醛固酮系统的另一个措施就是阻断醛固酮(ALD)的效应。醛固酮是RAAS的一个重要组成部分,其可致水钠潴留,使Mg2+和K丢失,诱发心律失常和猝死,参与心脏重构等,是慢性心功能不全发生的重要机制之一。螺内酯通过拮抗醛固酮受体而达到抗心功能不全的效应。
螺内酯用于慢性心功能不全是针对重度者,不是作为一般利尿剂使用,而是作为抗AS的生物学治疗手段之一,轻、中度慢性心功能不全者不需加用。应用时宜小剂量使用,而不是越大越好,同时注意肾功能和血钾。肾功能低下者、血钾较高者应慎用或不用。
(六)利尿药
利尿药在心功能不全的治疗中有着重要的作用。与其他抗心功能不全的药物比较,利尿药是唯一能迅速缓解心功能不全症状的药物,可使肺水肿和外周组织水肿迅速消退,显著控制心功能不全的体液潴留。在临床应用中是否合理地使用了利尿药,对其他治疗心功能不全的药物疗效有着明显的影响,并直接影响预后。因此,利尿药是任何一种有效的心功能不全治疗方案中不可或缺、不可取代的重要组成部分。
利尿药抗心功能不全的机制是早期通过排钠利尿减少血容量和回心血量,减轻心脏前负荷;久用使血管壁中Na+减少,Na+-Ca2+交换也减少,进而使血管平滑肌细胞中的Ca2+减少,血管硬度和收缩程度下降,外周血管张力下降,心脏后负荷降低,由此使心功能不全症状减轻。
利尿药是治疗心功能不全的基本药物。轻度心功能不全者可单独应用小剂量噻嗪类;中、重度心功能不全者可合用少量地高辛、血管紧张素转化酶抑制药、β受体阻断药。对于严重心功能不全,尤其是急性左心功能不全者可选用呋塞米等静脉注射,疗效较佳。主要不良反应是电解质和代谢紊乱等。
(七)β受体阻断药
许多的临床试验已证实,长期应用β受体阻断药可以明显改善心功能,显著降低慢性心功能不全患者的死亡率、住院率。因此,β受体阻断药已成为目前推荐的治疗慢性心功能不全的常规用药,常用药物有美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。其中以卡维地洛的治疗效果较为显著,其可阻断1、B2和a1受体。美国FDA已批准将卡维地洛作为正式的治疗慢性心功能不全药
β受体阻断药可以同时阻断交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，最大程度上降低心率。减少心肌耗氧量，延迟舒张期，使冠状动脉的灌流量增加；还可阻断循环中儿茶酚胺对心肌的作用；同时还可抑制神经内分泌活性，显著改善与逆转心血管重构；此外，卡维地洛还具有强烈的抗氧化作用和抗炎作用，这就说明卡维地洛在治疗慢性心功能不全中的益处
本类药物主要用于扩张性心肌病。对扩张性心肌病及缺血性慢性心功能不全,可阻止临床症状的恶化、改善心功能、降低心律失常的发生率和猝死率应用中宜从小剂量开始,与强心苷合用以消除其负性肌力作用。
长期用药者不能突然停药,以防止出现反跳现象。严重的心动过缓、严重的左心室功能减退、重度房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。
（八）扩血管药
血管扩张药可舒张容量血管,降低心脏前负荷,减轻静脉系统瘀血;舒张阻力血管,降低心脏后负荷,改善动脉系统缺血。尤其在治疗对强心苷和利尿药无效的重度及难治性心功能不全时常能取得较好疗效。
常用的扩血管药有硝酸甘油、硝普钠、肼娶嗪、哌唑嗪等
(九)钙通道阻滞药
钙通道阻滞药可扩张血管,降低心脏前、后负荷。因为非地平类钙通道阻滞药具有明确的负性肌力作用和负性传导作用,所以禁用于心功能不全的患者。短效地平类钙通道阻滞药不能改善心功能不全的症状或提高运动耐力,并可激活内源性神经内分泌系统,短期和长期使用该类药物治疗心功能不全,可导致严重的心血管不良反应,因此,也不适用于心功能不全的治疗。目前仅有长效钙通道阻滞药氨氯地平和非洛地平被证明不影响心功能不全的预后。
钙通道阻滞药主要用于继发冠心病、高血压病及舒张功能障碍的慢性心功能不全,尤其是其他药物治疗无效的患者。虽然氨氯地平和非洛地平不增加慢性心功能不全的死亡率,但目前仍无确切的证据显示钙通道阻滞药对心功能不全有明确的疗效,因此,一般不将本类药物作为慢性心功能不全的常用药。
心功能不全伴有房室传导阻滞、低血压、左心室功能低下伴后负荷低以及严重收缩功能障碍的患者不宜用钙通道阻滞药。
用法与用量
洋地黄毒苷 口服：每次0.1mg，每日3次，2-3d；以后维持量为0.05-0.1mg，每日一次。剂量：每次0.4mg，每日1mg。
地高辛 一般首剂0.25-0.75mg，以后每次6h0.25-0.5mg，直至洋地黄化，再改用维持量（每日0.25-0.5mg）。轻型慢性病理：每日0.5mg
督脉花苷K 静脉注射：每次0.25mg，每日0.5-1.0mg，极量：每次0.5mg，每日1.0mg
去乙酰毛花苷 静脉注射：每次0.4-0.8mg，用葡萄糖注射液稀释后缓慢静脉注射。全效量：1-1.6mg，与24gh内分两次注射
多巴酚丁胺 静脉滴注：每次40-120mg，每日一次，用葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴速为每分钟2.5-10ug/kg
异波帕胺 口服：每日总量30-200mg，分3-4次给予、静脉滴注：每次0.25-10mg，在10min左右缓慢注入，以不使心率超过100min为宜
米力农 口服：每次2.5-7.5mg，每日四次、静脉滴注：每分钟12.5-75ug/kg。一般开始10min时每分钟50ug/kg，然后以每分钟0.375-0.75ug/kg维持。每日最大剂量不超过1.13mg/kg
卡托普利 口服：从每次7.5-12.5mg、每日2-3次开始，最大剂量为每日150mg
氨氯地平 口服，从每次5mg、每日一次开始，最大剂量为每次10mg，每日一次