【勃学万象·文献精萃】探索序贯治疗适宜群体：获得性T790M 患者的临床特征和进展模式

作者：田攀文

整理：肿瘤资讯

要点概览

★ EGFR突变患者的临床特征可预测T790M突变机率。年龄＜65岁、常见经典突变（Del19突变）、对一线EGFR-TKI治疗反应良好与疾病进展时出现T790M+显著相关。

★ 出现T790M+的肿瘤更具侵袭性，与T790M-组相比，T790M+组肿瘤转移灶数量更多，肝脏转移发生率更高，而肺部转移相对较少。

★ 该研究显示：T790M+患者疾病进展后均接受奥希替尼二线治疗，中位总生存时间（OS）为52.8个月。而对于T790M-患者，疾病进展后接受铂类化疗（40％）、单药化疗（9％）、第一代或第二代EGFR-TKI（11％）和最佳支持治疗（37％），中位OS仅为25个月。

★ 阿法替尼用于一线治疗能够提高T790M突变纯度，有利于后续三代EGFR-TKI的疗效。对于具有上述容易出现T790M突变临床特征的患者，阿法替尼或许是一线治疗的优先选择。“2+3”序贯治疗（一线阿法替尼治疗、二线序贯奥希替尼治疗）可为T790M+患者带来长期生存获益。

研究背景

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方式。在NSCLC亚洲患者中，EGFR突变比例高达50％^[1]。与铂类为基础的一线化疗相比，EGFR-TKI可显著改善EGFR突变NSCLC的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。EGFR-TKI获得性耐药引起的疾病进展中位时间为TKI治疗后的9~15个月^[2]。第三代EGFR-TKI奥希替尼可有效治疗具有T790M突变的晚期NSCLC。该研究分析了第一代或第二代EGFR-TKI治疗后T790M+与T790M-患者的临床特征和进展模式。

研究方法

该研究招募了2014~2018年间使用第一代或第二代EGFR-TKI治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者。纳入标准：1.病理确认EGFR 18号至21号外显子突变的晚期NSCLC；2.使用第一代或第二代EGFR-TKI（厄洛替尼，吉非替尼或阿法替尼）进行治疗；3.疾病进展后至少进行过一次液体活检或组织活检。并收集以下临床数据：性别、年龄、ECOG评分、吸烟状况、组织学、敏感突变类型、TNM分期、转移部位和疾病相关症状的评估，以及疾病进展时转移部位、数量和疾病相关症状。组织学诊断时，对EGFR基因18号至21号外显子进行突变分析。疾病进展时，进行组织或液体活检，检测EGFR的T790M突变情况。最后，分析T790M+与T790M-患者的临床特征与进展模式。

研究结果

1.患者基线资料

共纳入235名EGFR突变Ⅳ期肺腺癌患者，其中女性（66%）、年龄65岁以上（57%）、无吸烟史（63%）。一线治疗为吉非替尼126名（53％），厄洛替尼51名（22％）和阿法替尼58名（25％），中位随访时间25个月。疾病进展时，120名（51％）患者T790M+，115名（49％）患者T790M-。

2.T790M突变状态患者基线特征

单因素分析结果显示，年龄＜65岁（P=0.037）、对EGFR-TKI部分或完全反应（P=0.023）、EGFR敏感突变（P=0.004）与T790M+相关。值得注意的是，与其他突变相比，Del19与T790M+的相关性更强（P=0.024）。年龄＜65岁的患者，T790M+组中有60例（50％），T790M-组为41例（35％）。Del19的患者，T790M+组有73例（61％），T790M-组只有50例（43％）。EGFR-TKI部分或完全缓解的患者，T790M+组中有89例（74％），而T790M-组中有69例（60％）。同时，多因素分析也证实，年龄＜65岁（P=0.019）、存在Del19的EGFR敏感突变（P=0.015）与T790M突变具有相关性。

3.T790M+患者群体的OS

随访结束时，54％患者出现死亡。与T790M-患者相比，T790M+患者的中位OS更长（52.8个月 vs 25个月；P<0.0001），并且多因素分析中也证实了这一差异（P=0.020）。其他影响OS的变量包括：一线EGFR-TKI客观反应良好、一线治疗后PFS长、后线治疗、ECOG高评分、疾病相关症状以及转移部位少。两组之间未观察到一线TKI治疗的中位PFS差异（T790M+患者中位PFS为12.3个月，T790M-患者为12个月；P=0.37）。

4.进展模式与T790M突变的相关性

根据肿瘤进展数目、类型以及新进展部位，分析T790M+和T790M-患者的进展模式。在单因素分析中,当疾病进展时（N=219；114例T790M+，105例T790M-），相比于T790M-组（N=33，31％），T790M+组（N=52，46％）与新进展部位存在相关性（P=0.044）。T790M+患者更容易出现肝脏进展（P=0.002），而肺部进展发生率较低（P=0.027）。多因素分析证实，T790M+与更多的新转移病灶数目（P=0.015）、高肝脏进展率（P=0.011）和低肺部进展率（P=0.003）相关。

讨论

目前EGFR-TKI药物已开发至第三代，该研究结果可帮助患者选择正确的TKI作为一线和二线治疗方案。研究发现，年龄＜65岁、Del19的敏感突变与疾病进展时出现T790M+显著相关。该结果与其他研究一致^[3]，这或许是因为EGFR-TKI在敏感突变患者中的治疗时间更长有关。

研究还发现，与非经典突变相比，21号外显子L858R点突变与T790M+相关性更高。除此之外，T790M+的肿瘤更具侵袭性，与T790M-组相比，T790M+组转移灶部位更多，尤其是肝脏。

在该研究中，T790M+患者疾病进展后均接受奥希替尼二线治疗，中位OS为52.8个月。而对于T790M-患者，疾病进展后接受铂类化疗（40％）、单药化疗（9％）、第一代或第二代EGFR-TKI（11％）和最佳支持治疗（37％），中位OS仅为25个月。

最后，第三代TKI在EGFR突变NSCLC的临床应用中可能会改变目前对肿瘤进展模式和常见耐药机制的认知。例如，一线使用第三代TKI治疗的患者未检测到EGFR T790M+突变，“靶向”耐药性突变（例如C797S）也比二线奥希替尼治疗的患者更为少见。另外，一线奥希替尼治疗后的“脱靶”突变更加常见和具有异质性（如MET和HER2扩增，以及PIK3CA和BRAF突变）^[4]。新的靶向治疗方案或许会改变临床实践中的测序方法，从而有利于疾病进展时耐药机制的检测。

专家述评 

1.该研究提示，年龄＜65岁、EGFR敏感突变、对一线TKI治疗反应良好的患者后续更易出现T790M突变，从而有继续接受靶向治疗的机会。

2.既往有研究显示：阿法替尼一线治疗能够提高T790M突变丰度，有利于后续三代TKI的疗效^[5]。在Del19细胞实验中观察到，阿法替尼与一代EGFR-TKI相比，耐药后的细胞株中T790M突变的丰度更高^[6]。在一项关于T790M相对突变丰度预测奥希替尼疗效的研究中发现，T790M相对突变丰度在接受奥希替尼治疗的NSCLC患者中具有独立的预测作用，T790M相对突变丰度越高，奥希替尼治疗的ORR和PFS效果越好^[7]。对于具有上述容易出现T790M突变临床特征的患者，阿法替尼一线治疗应该考虑为优先选择。

3.对于携带EGFR常见突变（Del19、L858R）的晚期NSCLC患者，一线TKI治疗后出现T790M耐药突变，可选用二线奥希替尼治疗。LUX-Lung 7的研究发现，接受序贯治疗后，阿法替尼较吉非替尼组显著改善患者的PFS、至治疗失败时间（TTF）和ORR^[8]。根据GioTag真实世界研究数据的分析^[9]，T790M+的EGFR Del19/L858R突变晚期NSCLC患者接受“2+3”序贯治疗（一线阿法替尼，二线奥希替尼）后中位总生存期（OS）为37.6个月。

4.阿法替尼序贯奥希替尼在EGFR T790M+突变的亚裔NSCLC患者和Del19突变的NSCLC患者中获益更明显，中位OS分别为44.8个月和41.6个月^[9]。

原文:Nardo G et al.Clinical Features and Progression Pattern of Acquired T790M-positive Compared With T790M-negative EGFR Mutant Non-small-cell Lung Cancer:Catching Tumor and Clinical Heterogeneity Over Time Through Liquid Biopsy.Clin Lung Cancer.2020 Jan;21(1):1-14.e3.

参考文献

[1] Fukuoka M, Wu Y-L, Thongprasert S, et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced nonesmall-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol 2011; 29: 2866-74

[2] Park K, Tan E-H, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17:577-89.

[3] Nosaki K, Satouchi M, Kurata T, et al. Re-biopsy status among non-small cell lung cancer patients in Japan: a retrospective study. Lung Cancer 2016; 101:1-8.

[4] Ricordel C, Friboulet L, Facchinetti F, Soria J-C. Molecular mechanisms of acquired resistance to third-generation EGFR-TKIs in EGFR T790M-mutant lung cancer. Ann Oncol 2018; 29(Suppl 1):i28-37.

[5] Ariyasu R, Nishikawa S, et al. High ratio of T790M to EGFR activating mutations correlate with the osimertinib response in non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2018 Mar;117:1-6.

[6] Kohsaka S, Petronczki M, Solca F, Maemondo M. Tumor clonality and resistance mechanisms in EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: implications for therapeutic sequencing. Future Oncol. 2019 Feb;15(6):637-652.

[7] Zheng Q, Hong S, et al. EGFR T790M relative mutation purity predicts osimertinib treatment efficacy in non-small cell lung cancer patients. Clin Transl Med. 2020 Feb 17;9(1):17.

[8]Paz-Ares L, Tan EH, O'Byrne K, Zhang L, Hirsh V, Boyer M, Yang JC, Mok T, Lee KH, Lu S, Shi Y, Lee DH, Laskin J, Kim DW, Laurie SA, Kölbeck K, Fan J, Dodd N, Märten A, Park K. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann Oncol. 2017 Feb 1;28(2):270-277

[9] Hochmair MJ, Morabito A, Hao D, Yang CT, Soo RA, Yang JC, Gucalp R, Halmos B, Märten A, Cufer T. Sequential afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: final analysis of the GioTag study. Future Oncol. 2020 Aug 28.