结直肠癌Braf 3型突变，是选择EGFR抑制剂还是MEK抑制剂？

BRAF基因负责编码一个传递细胞信号的RAF激酶蛋白，该蛋白属于RAS-RAF-MEK-ERK信号通路（即MAPK/ERK通路）的一部分。BRAF位于RAS基因的下游，在调节MAPK/ERK信号通路中起作用，影响细胞分裂，分化与分泌。在绝大多数组织和细胞类型中，BRAF是MEK/ERK最为关键的激活因子。2002年，《Nature》杂志发表了一篇文章，首次提到了癌基因BRAF基因突变。Braf属于致癌基因，当其发生致病性突变时，可能致使正常细胞转变为癌细胞。根据活化机制不同，BRAF突变可以分为三类，它们对抑制剂的敏感性各不相同 。BRAF 1型突变（Braf V600突变）不依赖于ras蛋白，以单体形式传导信号，对维莫非尼敏感。BRAF 2型突变（Braf D469为代表）不依赖于ras蛋白，以功能性二聚体形式传导信号，对维莫非尼不敏感。BRAF 3型突变（以Braf D594为代表）为低落激酶活性或失激酶活性，这类突变依赖于ras并对依赖ERK反馈的ras敏感，属于Kinase-dead僵死突变，常常需要通过其ras结合激活ERK，并需要分子共存机制使肿瘤中的ras活化才能发挥作用。

一项对2，084例的结直肠癌统计分析，有257例存在BRAF基因突变，突变发生率为12.33%，其中属于BRAF 3型突变的为22例，突变发生率为1.06%。从OS结果看，Braf 1型与Braf 2/3型分别为21.0个月vs36.1个月（class2与class3之间的OS没有差别）。其中11例非V600E突变，同时不伴有KRAS突变，使用西妥昔单抗的ORR为零。

一项回顾性研究的结果发表在2017年JCO上，纳入了9，643例转移性结直肠癌，非V600E突变者为208例，突变比例为2.2%。非V600E突变者的OS为60.7个月，而V600E突变者的OS为11.4个月。而更让惊奇的是，将非V600E突变者与BRAF野生型相比，发现野生型的OS为43.0个月，远较非V600E突变者为短。从此项研究结果来看，非V600E突变相较于野生者，具有更长的生存期。

另一项研究发现，针对BRAF 3型突变使用抗EGFR治疗与未接受抗EGFR治疗，二者的OS分别为44.2个月vs45.7个月，差异统计没有显著性。

在黑色素瘤中，BRAF 3型突变常伴有NF1/RAS突变，但在结直肠癌中，BRAF 3型突变的RAS信号由RTK信号驱动，僵死激酶在缺乏KRAS的突变下足以诱导肠癌的发生。通过抑制ERK信号传导，MEK阻断剂曲美替尼比美替尼可抑制携带有BRAF 3型突变的肿瘤细胞增殖 。由于BRAF 3型突变肿瘤中既包括BRAF突变-野生型RAF异二聚体，又包括野生型RAF二聚体，所以RAF阻断剂维莫非尼不能有效抑制此类肿瘤的ERK通路，因此不是有效的治疗药物。

BRAF 3型突变在肠癌中并不常见，虽然有些案例显示西妥昔单抗在临床实践

中能取得疗效，但因为样本量小，缺乏随机对照，并没有足够的说服力。针对

BRAF 3型突变，还是建议联合针对MEK的治疗方案。不过MEK抑制剂曲美替尼存在严重的副反应，严重的皮疹限制了它的应用 。