肥胖与死亡有没有关系？
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本文来自微信公众号：奇点网（ID：geekheal_com），作者：奇点糕，原文标题：《EHJ：肥胖与全因死亡没有因果关联？科学家发现，BMI每增加5与患出血性卒中的风险增加10%，高血压的风险增加49%相关》
又添实锤：肥胖真的会让人“伤心”！
2021年8月1日，韩国成均馆大学的Hong-Hee Won教授领衔的团队，在心血管领域的知名期刊《欧洲心脏杂志》（EUR HEART J）发表了一项研究论文[1]。
研究结果显示：不同等级的研究证据均表明，高度肥胖与心血管疾病风险的增加有关。其中，BMI每增加5kg/㎡，与患出血性卒中的风险增加10%，患高血压的风险增加了49%相关。
不过，让人意外的是，本研究没有发现肥胖与全因死亡和卒中存在因果关联。
论文封面
过高的BMI导致超过三分之二的心血管疾病（CVD）患者死亡[2]，与此同时，治疗CVD的医疗费用给全世界造成了巨大的经济负担[3,4]。尽管各国都实施了相应的政策，但随着人群平均BMI水平的增加，未来几十年内，CVD的发病率仍将呈持续增加。尤其是在低收入和中等收入国家，CVD的防治现状不容乐观[5]。
以往发表的孟德尔随机化（MR）研究和观察性研究，已经揭示了肥胖和CVD之间的关联[6，7]。然而，迄今为止的证据主要集中在肥胖与单一的CVD结局之间的关联。肥胖与多种CVD结局（如卒中、心力衰竭、房颤）之间的关联尚未得到进一步的证实。
为了解决上述问题，Won教授团队计划将MR研究纳入观察性研究的证据体系中，构建肥胖和多种CVD结局的因果关系证据图。
为了实现上述目标，Won教授团队系统检索了Google Scholar、PubMed、Embase及Cochrane数据库，初步选取了纳入前瞻性队列研究的系统综述和Meta分析，以及研究肥胖指标和CVD结局之间关联的MR研究。
文献检索流程和纳排标准
通过对现有的纳入观察性研究的Meta分析及MR研究进行伞形评价，他们将肥胖与每种CVD结局之间的关联划分为不同的证据等级，以得出更为可靠的肥胖与CVD之间关联证据的结论。
总的来看，研究人员初步筛选到了16112篇文献。根据纳排标准，最终纳入12篇系统综述、53篇Meta分析（包括>501个队列研究）和12篇MR研究（包括25个队列研究）。根据GRADE框架，对研究所获得的证据进行分级评价。
初步研究结果表明：BMI增加与冠心病、心力衰竭、房颤、全因卒中、出血性卒中、缺血性卒中、高血压、主动脉瓣狭窄、肺栓塞和静脉血栓栓塞的风险增加相关。
观察性研究的结果
具体来说，BMI每增加5kg/㎡，出血性卒中发病风险增加10%（RR=1.10，证据等级，低），高血压发病风险增加49%（RR=1.49，证据等级，高）。
与正常BMI组人群相比，超重组（BMI>25-30kg/㎡）人群CVD事件的风险增加了14%（HR=1.14）；肥胖组（BMI>30-35kg/㎡）人群CVD事件的风险增加了16%（HR=1.16）。
MR研究的结果
在肥胖组人群中，男性比女性更易发生不良的CVD结局，尽管本研究显示此差异没有统计学意义。CVD结局与其他肥胖指标（WR、WHR）之间的关联与BMI一致。
值得注意的是，全因死亡风险和心血管特异性死亡风险也与BMI呈剂量-反应关系。BMI每增加5 kg/㎡，全因死亡风险增加49%（HR=1.49）。但是，MR研究表明，肥胖与全因死亡没有因果关联。这种不一致性可能源于观察性研究中未调整的混杂因素。
事实上，脂肪组织释放的大量介质可能在肥胖与CVD之间的关联中发挥关键作用。脂肪组织释放影响脂质、凝血、纤溶和炎症改变的生物活性介质，导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化[8]。动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病因，它与高血压协同作用，影响CVD的进程[9，10]。
MR研究的结果表明，除了卒中，肥胖与CVD结局都有因果关系。由于卒中的病理生理学涉及复杂的机制，同时，不同的BMI测量方式可能使得肥胖与卒中亚型结局之间存在异质性交互作用。
此外，本研究也首次针对全球不同区域揭示了肥胖对CVD的影响。与北美人群相比，欧洲和亚洲人群的BMI每增加5kg/㎡，CVD的死亡风险增加更大。不同地区的BMI与卒中的关联存在区域异质性，尤其是出血性卒中的风险。
不同地区的CVD发病和死亡的风险
本研究也存在无法避免的局限性。首先，伞形综述自身固有的局限性限制了评价结果的效力。而本研究没有分析体重过轻与CVD结局之间的关联。最后，重复进行统计检验，可能残留的混杂因素也会影响本研究的结果。
总的来说，本研究表明了肥胖会增加CVD的发病风险。尽管肥胖被视作各种CVD的风险因素已经被广泛研究了几十年，但是，在本研究纳入的所有研究中，只有49%的研究到了高水平证据的支持。不过，本研究通过伞形评价方法证实，不同等级的证据均表明肥胖与CVD之间存在流行病学关联。
考虑到伞形评价是针对多项系统综述及meta分析的再评价，是目前等级最高的循证医学证据类别之一。因此可以采取有效干预手段来减少肥胖，可以更好地改善个人的健康状况，预防心血管疾病。
参考资料：
1.Kim MS, Kim WJ, Khera AV, et al. Association between adiposity and cardiovascular outcomes: an umbrella review and meta-analysis of observational and Mendelian randomization studies. Eur Heart J. 2021;ehab454. doi:10.1093/eurheartj/ehab454
2.GBD 2015 Obesity Collaborators, Afshin A, Forouzanfar MH, et al. Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N Engl J Med. 2017;377(1):13-27. doi:10.1056/NEJMoa1614362
3.Cappuccio FP, Miller MA. Cardiovascular disease and hypertension in sub-Saharan Africa: burden, risk and interventions. Intern Emerg Med. 2016;11(3):299-305. doi:10.1007/s11739-016-1423-9
4.Luengo-Fernández R, Leal J, Gray A, Petersen S, Rayner M. Cost of cardiovascular diseases in the United Kingdom. Heart. 2006;92(10):1384-1389. doi:10.1136/hrt.2005.072173
5.Anand SS, Yusuf S. Stemming the global tsunami of cardiovascular disease. Lancet. 2011;377(9765):529-532. doi:10.1016/S0140-6736(10)62346-X
6.Tikkanen E, Gustafsson S, Knowles JW, Perez M, Burgess S, Ingelsson E. Body composition and atrial fibrillation: a Mendelian randomization study. Eur Heart J. 2019;40(16):1277-1282. doi:10.1093/eurheartj/ehz003
7.Iliodromiti S, Celis-Morales CA, Lyall DM, et al. The impact of confounding on the associations of different adiposity measures with the incidence of cardiovascular disease: a cohort study of 296 535 adults of white European descent. Eur Heart J. 2018;39(17):1514-1520. doi:10.1093/eurheartj/ehy057
8.Van Gaal LF, Mertens IL, De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature. 2006;444(7121):875-880. doi:10.1038/nature05487
9.Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines [published correction appears in Circulation. 2019 Sep 10;140(11):e649-e650] [published correction appears in Circulation. 2020 Jan 28;141(4):e60] [published correction appears in Circulation. 2020 Apr 21;141(16):e774]. Circulation. 2019;140(11):e596-e646. doi:10.1161/CIR.0000000000000678
10.Schulz E, Gori T, Münzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension. Hypertens Res. 2011;34(6):665-673. doi:10.1038/hr.2011.39
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