基于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息，2020年12月的《临床研究月报》共筛选出10项值得关注的未达临床主要终点的研究，供您参考。更多行业资讯，点击文末阅读原文，访问医药魔方官方网站。
1. OV101 (gaboxadol) 治疗安格曼综合征的Ⅲ期研究
12月1日，Ovid Therapeutics宣布用于治疗安格曼（Angelman）综合征的OV101（gaboxadol）Ⅲ期临床试验（NEPTUNE）未达到主要终点。
NEPTUNE是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，纳入了97例4-12岁和7例2-3岁的安格曼综合征患者，旨在评估口服OV101（每日一次）与安慰剂在12周后的治疗效果，唯一的主要终点是临床总体印象量表-总体改善-Angelman综合征(CGI-I-AS) 的总体评分变化。次要终点包括睡眠、沟通、运动功能、社交、日常生活技能和行为领域。结果分析显示，该研究主要终点未达到，给予OV101的患者的CGI-I-AS较基线改善了0.7点，而安慰剂的CGI-I-AS则改善了0.8点（p=NS）。OV101（gaboxadol）是一种delta-选择性GABAA受体激动剂，在研究中耐受性良好，没有观察到显著的安全性问题。Ovid Therapeutics表示，在这一结果与监管机构和研究人员进行讨论之前，暂停OV101的安格曼综合征研究。安格曼综合征又称天使综合征、快乐木偶综合征，属于罕见的遗传病，特征包括发育迟缓、智力障碍、严重的言语障碍、运动与平衡问题、癫痫发作、睡眠障碍和焦虑症等。据估计，每12000到20000人中就有一人患安格曼综合症。2. Zepzelca™ (lurbinectedin)联合治疗小细胞肺癌的III期研究12月3日，Jazz Pharmaceuticals及其合作伙伴PharmaMar宣布，联合使用lurbinectin和阿霉素，相对于医师选择的拓扑替康或环磷酰胺/阿霉素/长春新碱（CAV），在含铂药物治疗后进展的成年小细胞肺癌（SCLC）患者中，主要终点意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）未达到预先确定的显著性标准。本次披露的结果来自于一项多中心、随机对照的Ⅲ期研究（ATLANTIS），患者在联合用药组中接受了2.0mg/m2的lurbinectin（低于FDA的批准剂量3.2mg/m2）。这项研究中的安全性数据与lurbinectin单药治疗的已知安全性特征一致，未观察到新的安全性信号。lurbinectin 是海洋天然产物ET-743的类似物，能够与DNA小沟中的鸟嘌呤残基结合，形成加合物，并导致DNA螺旋向大沟弯曲。加合物的形成会触发一系列事件，从而可能影响DNA结合蛋白（包括某些转录因子）和DNA修复途径的后续活性，导致细胞周期紊乱并最终使细胞死亡。lurbinectin 在今年6月份凭借一项105人参与的单臂试验（B-005研究），被FDA通过加速审批通道批准用于转移SCLC铂类药物进展后的二线治疗。3. BMS-986178单药或联合治疗晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱa研究12月4日，《Clinical Cancer Research》在线发表题为“OX40 Agonist BMS-986178 Alone orin Combination With Nivolumab and/or Ipilimumab in Patients With Advanced Solid Tumors”的文章，该研究为一项临床Ⅰ/Ⅱa研究（NCT02737475），主要评估全人源OX40激动剂BMS-986178单药或联合Nivolumab和/或Ipilimumab在晚期实体瘤患者中的疗效和安全性。20例患者接受了BMS-986178单药治疗，145例接受了不同方案的联合疗法（包括2例接受Nivolumab单药的患者）。在1.1-103.6周的随访中，最常见（≥5％）的治疗相关不良事件（TRAE）包括疲劳、瘙痒、皮疹、发热、腹泻和输注相关反应。单药治疗未观察到剂量限制性毒性，单药治疗或联合用药组均未达到MTD。单独使用BMS-986178时未见客观反应。在联合治疗组中，客观缓解率从0％-13％不等。在该研究中，BMS-986178±Nivolumab 和/或Ipilimumab展现了可控的安全性，但未观察到显著于Nivolumab 和/或 Ipilimumab的明显疗效信号。4. PLX-PAD治疗严重下肢缺血的关键临床Ⅲ期研究12月9日，Pluristem Therapeutics宣布根据独立数据监查委员会（DMC）中期分析结果和建议，决定终止干细胞疗法PLX-PAD在严重下肢缺血（CLI）的临床Ⅲ期研究。DMC审查了临床数据集的安全性，并分析了无截肢生存的主要终点（定义为发生大腿截肢或死亡的时间）。基于审查，DMC得出结论，CLI研究不太可能在最终分析时达到主要终点。DMC建议公司，CLI研究人群经历的事件数量相对较少（指腿严重截肢或死亡），与临床医学中已知的患者群体中这些事件的发生率不同。安慰剂组低于预期的事件发生率降低了研究达到主要终点的统计能力。DMC注意到PLX-PAD的耐受性良好，并且在研究过程中未引发任何重大的安全隐患。5. Cobimetinib联合Atezolizumab治疗黑色素瘤的Ⅲ期研究12月10日，《Annals of Oncology》在线发表Cobimetinib联合atezolizumab在BRAFv600野生型晚期黑色素瘤的临床Ⅲ期研究（IMspire170）主要结果，显示与pembrolizumab单药治疗相比，cobimetinib联合阿替利珠单抗并未改善BRAFv600野生型晚期黑色素瘤患者的无进展生存期（PFS），且不良反应发生率较高。在2017年12月11日至2019年1月29日之间，446例患者随机分配接受Cobimetinib联合阿替利珠（n=222）或pembrolizumab（n=224）。中位随访时间为7.1个月和7.2个月；中位PFS分别为5.5个月（95％CI 3.8-7.2）和5.7个月（95％CI 3.7-9.6）。在预先设定的亚组中，PFS的危险比率一致。严重不良事件的发生率分别为44.1％和20.8％。6. 异体细胞疗法rexlemestrocel-L治疗晚期慢性心力衰竭的的Ⅲ期研究12月14日，Mesoblast宣布了具有里程碑意义的同种异体细胞疗法rexlemestrocel-L随机对照临床Ⅲ期试验（DREAM-HF）的顶线结果。在537例晚期慢性心力衰竭患者中，平均随访30个月内，晚期慢性心力衰竭患者在进行疾病治疗的早期接受rexlemestrocel-L心肌内治疗，心脏病发作或中风的发生率降低60%，因心脏原因死亡的人数减少60%，但未达到降低复发性非致命性失代偿性心力衰竭事件的主要研究终点。7. Dasiglucagon治疗先天性高胰岛素血症的Ⅲ期研究12月15日，Zealand Pharma公布了其首个Ⅲ期研究Dasiglucagon用于治疗罕见儿科疾病先天性高胰岛素血症（CHI）的顶线结果，通过间歇性自我测量的血浆葡萄糖评估（主要终点），Dasiglucagon在护理标准（SOC）基础上并没有显著降低低血糖发生率。但是，通过盲法连续葡萄糖监测（探索性分析）评估，与单独使用SOC相比，Dasiglucagon可使低血糖症减少40–50％。先天性高胰岛素血症（CHI）是一种罕见的疾病，主要影响新生儿和幼儿。它是由胰腺细胞缺陷引起的，导致胰岛素分泌过量，致使整个儿童期持续且反复出现低血糖症。每5万个（或更少）儿童中就有一个CHI患者，这对应于每年在美国和欧洲将诊断出180-300名儿童患者。Dasiglucagon由Zealand Pharma发明，是一种即用型水溶液中具有独特稳定性的胰高血糖素类似物。2017年，美国FDA和欧盟委员会均授予Dasiglucagon用于CHI治疗的孤儿药名称。8. Ipatasertib治疗TNBC的Ⅲ期研究上月，在SABCS会议上，公布了一项Ipatasertib治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的临床Ⅲ期研究（Ipatunity-130）结果，该研究旨在评估ipatasertib联合紫杉醇一线治疗PIK3CA/AKT1/PTEN突变的晚期TNBC的疗效和安全性。Ipatasertib是AKT的一种ATP竞争性抑制剂，由罗氏从Array公司授权引进，研究结果显示，将Ipatasertib与紫杉醇联合应用并不能改善PIK3CA、AKT1或PTEN突变的晚期三阴性乳腺癌的无进展生存期。
