全球肿瘤新药重磅临床进展 | 2020年11月

根据公开资料不完全统计，截止到2020年11月30日，医药魔方数据库（NextPharma）为大家收录到了最近的全球肿瘤领域新药临床重大进展共计11条。现整理如下：
肺癌
1、替雷利珠单抗二线或三线治疗非小细胞肺癌的III期RATIONALE 303试验达到主要临床终点
11月17日，百济神州公布了替雷利珠单抗的III期试验RATIONALE 303的中期分析数据。RATIONALE 303是一项全球多中心、随机、开放标签的III期研究，旨在评估替雷利珠单抗与多西他赛在二线或三线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。来自10个国家的既往接受过含铂化疗的805名患者参与本次试验，研究结果显示，在意向治疗人群（ITT）中，替雷利珠单抗相比多西他赛显著延长总生存期（OS），达到了试验预设的主要临床终点。
（来源：NextPharma数据库）
Take-Home Message：

  • 这是替雷利珠单抗第三项取得积极结果的III期试验，也是首个取得积极结果的全球关键III期试验

  • 此前替雷利珠单抗一线治疗NSCLC的 RATIONALE 304试验、RATIONALE 307 试验均取得成功

  • 替雷利珠单抗已获批用于霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌；NSCLC、肝细胞癌正在审批

2、Pfizer发表劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的III期CROWN试验详细数据
11 月 19 日，辉瑞公布了劳拉替尼一线治疗 ALK+NSCLC的III期试验 CROWN数据。CROWN是一项全球性、随机、开放标签、平行的双臂试验，共入组 296 例既往未接受过治疗的患者，随机接受劳拉替尼或克唑替尼单药治疗 。研究结果显示，接受劳拉替尼 vs. 克唑替尼治疗达到 12月无疾病进展（PFS）的患者比例为78% vs. 39%（HR，0.28），ORR为76% vs. 58%，脑转移患者ORR为 82% vs. 23%。3/4 级不良事件发生率为72% vs. 56%，因不良事件导致的停药比例为 7% vs. 9%。
（来源：NextMed数据库）
Take-Home Message：

  • 劳拉替尼是第一个能够克服ALK G1202R耐药突变的ALK抑制剂，此前已获批用于克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼耐药患者的治疗

  • 第二代ALK抑制剂（阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼）的类似试验风险比在 0.50左右

3、Amgen公布anti-CD3/DLL3双抗AMG 757治疗小细胞肺癌的I期临床结果
11 月 9 日，Amgen 公布了 AMG 757 治疗 r/r 小细胞肺癌的 I 期概念验证试验数据。该项评估AMG757 在小细胞肺癌患者中安全性、耐受性和药代动力学的 I 期研究共纳入40 例患者。最终有38 例患者可评价，6 例患者实现部分应答，即 16% 达到PR，29% 达到 SD。43%的患者观察到细胞因子释放综合征（CRS），未观察到治疗中断或暂停。
靶向DLL3相关药品
（来源：NextPharma数据库）
Take-Home Message：

  • AMG 757是一种靶向DLL3和CD3且延长半衰期的双特异性抗体。DLL3蛋白在小细胞肺癌肿瘤表面过度表达，在正常组织中低表达。

  • 此前 anti-DLL3 抗体偶联药物Rova-T的早期临床ORR在15%左右，III期临床未能成功

肝癌
4、信达公布信迪利单抗/贝伐珠单抗一线治疗肝细胞癌的III期ORIENT-32试验详细数据
11月22日，信达生物制药在2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO-ASIA）线上会议以优选口头报告形式公布了ORIENT-32的临床研究结果。ORIENT-32是一项随机、开放标签、多中心的临床III期研究，共招募571例患者，按照2：1随机入组，分别接受信迪利单抗/贝伐珠单抗或索拉非尼进行治疗。最终结果表明：信迪利单抗/贝伐珠单抗组和索拉非尼组的中位OS分别为未达到和10.4个月，与索拉非尼相比，信迪利单抗/贝伐珠单抗组死亡风险下降43.1%（HR 0.569）；中位PFS为4.6 vs 2.8个月（HR 0.565）。
（来源：肿瘤学快讯）
Take-Home Message：

  • 这是第一个在肝细胞癌一线治疗III期临床中达到主要临床终点的anti-PD1组合

  • 此前anti-PDL1组合阿替利珠单抗/贝伐珠单抗已成功完成III期临床并获批上市

推荐阅读：“双达组合”，晚期肝癌一线治疗再迎里程碑进展
胃癌
5、Bemarituzumab一线治疗胃癌的II期FIGHT试验达到主要临床终点
11月10日，Five Prime公布了bemarituzumab一线治疗FGFR2b+/non HER2+晚期胃癌/胃食管交界处癌II期试验FIGHT的顶线数据。FIGHT试验共入组155例胃癌/胃食管交界处癌患者。研究结果显示，bemarituzumab+mFOLFOX6 vs. 安慰剂+ mFOLFOX6的中位PFS分别为9.5月 vs. 7.4月（HR 0.68，p=0.073），中位OS为NR vs. 12.9月（HR 0.58，p=0.027），ORR为46.8% vs. 33.3%。试验达到了预设的主要终点。试验组和对照组的所有级别不良事件发生率相当（100% vs. 98.7%）。
（来源：NextPharma数据库）
Take-Home Message：

  • Bemarituzumab是一种first-in-class的anti-FGFR2b单抗，也是目前唯一一个针对FGFR2b的在研药物

  • FGFR2b是FGFR2的一种剪接变异体，大约30%的HER2阴性胃癌过度表达FGFR2b

肾细胞癌
6、帕博利珠单抗/仑伐替尼一线治疗肾细胞癌的III期KEYNOTE-581/CLEAR试验达到主要临床终点

11月10日，MSD和Eisai公布了帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期肾细胞癌关键III期试验KEYNOTE-581/CLEAR的顶线数据。KEYNOTE-581是一项全球多中心、随机、开放标签的III期研究，共纳入959例患者，试验方案为帕博利珠单抗/仑伐替尼 vs 仑伐替尼/依维莫司 vs 舒尼替尼。试验结果表明：在ITT人群中，帕博利珠单抗+仑伐替尼相比舒尼替尼显著改善了PFS，OS和ORR。试验达到了主要和关键次要终点。仑伐替尼+依维莫司相比舒尼替尼同样达到了改善PFS和ORR的主要和关键次要终点。
肾细胞癌一线治疗阳性研究
（来源：NextPharma数据库）
Take-Home Message：

  • Merck/Eisai正在开展帕博利珠单抗/仑伐替尼治疗13个癌种的19个临床试验

  • 此前FDA已基于KEYNOTE-146单臂试验数据批准帕博利珠单抗/仑伐替尼二线治疗子宫内膜癌

血液肿瘤
7、TG Therapeutics公布umbralisib / ublituximab治疗慢性淋巴细胞白血病III期UNITY-CLL试验详细数据
11 月 4 日，TG Therapeutics公布了II期 UNITY-NHL试验详细数据，umbralisib单药治疗边缘区淋巴瘤（MZL）亚组的ORR达到 49.3%，滤泡型淋巴瘤（FL）亚组ORR 为 45.3%。
同日公布的III期 UNITY-CLL试验纳入421例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，其中 57%为初治、43%为复发性或难治性，中位随访 36.2个月， 新一代PI3Kδ抑制剂/新型CD20单抗组合(umbralisib+ublituximab) vs. 奥妥珠单抗 + 苯丁酸氮芥的PFS分别为31.9月vs.17.9月，ORR为83.3%vs. 68.7%。对于初治患者，中位PFS分别为38.5 vs 26.1个月（HR 0.482）；对于复发性或难治性患者，中位PFS分别为19.5 vs12.9 个月（HR 0.601）。
（来源：NextPharma数据库）
黑色素瘤
8、Tebentafusp一线治疗葡萄膜黑色素瘤的III期IMCgp100-202试验达到主要临床终点

11月23日，Immunocore公布了tebentafusp的III期试验IMCgp100-202数据。IMCgp100-202是一项随机、多中心、开放标签的II期研究，旨在评估Tebentafusp一线治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的安全性和有效性。试验共入组378例患者，试验方案为tebentafusp vs 任选疗法（82%选择帕博利珠单抗），研究结果显示，在ITT患者群中，tebentafusp vs. 研究者选择疗法的1年OS率分别为73% vs. 58%，风险比为0.51。
（来源：NextPharma数据库）
Take-Home Message：

  • Tebentafusp是一种新型双特异性蛋白，将可溶性T细胞受体融合到anti-CD3免疫效应结构域，特异性靶向黑素细胞和黑素瘤抗原gp100，这也是采用Immunocore公司ImmTAC技术平台开发的第一个分子。

肉瘤
9、Selinexor治疗去分化脂肪肉瘤的III期SEAL试验达到主要临床终点
11 月 2 日，Karyopharm Therapeutics 宣 布， selinexor（XPOVIO，ATG-010）III 期 SEAL 研究达到主要终点。SEAL 是一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究，旨在评价selinexor在既往接受过至少二线治疗的不可切除的晚期去分化型脂肪肉瘤患者中的疗效和安全性。
II 期研究入组约 57 名患者（1:1 随机分组），III期研究入组约285名患者（按2:1随机分组），分别接受selinexor和安慰剂治疗。最终临床结果表明：selinexor和安慰剂组的中位PFS分别为2.83 vs 2.07个月（HR 0.70），中位总生存期为9.99 vs 9.07 个月（HR 0.69），达到试验预设的主要临床终点。
（来源：NextPharma数据库）
Take-Home Message：

  • Selinexor是一种XPO1抑制剂，已获批用于多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤

  • Karyopharm计划2021Q1向FDA递交sNDA，有望成为第一个治疗去分化脂肪肉瘤的非化疗药物

实体瘤
10、康方生物公布AK112和cadonilimab的初步临床数据

11月3日，康方生物公布了AK112和cadonilimab的初步临床数据。AK112是一种anti-PD1/VEGF-A双特异性抗体，Ia期临床入组11例PD1抑制剂不敏感或者接受过PD1抑制剂治疗的实体瘤患者，ORR为36%。Cadonilimab是一种anti-PD1/CTLA4双特异性抗体，治疗宫颈癌的临床试验中，ORR达到47.6%，高于PD1单药或PD1/CTLA4联合用药的数据。
康方生物在研靶点
（来源：NextPharma数据库）
中性粒细胞减少症（CIN）
11、万春公布普那布林预防化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）的III期PROTECTIVE-2试验顶线数据

11 月 16 日，万春医药公布了普那布林联合培非格司亭预防化疗引起的中性粒细胞减少症的注册性III期试验PROTECTIVE-2顶线数据。PROTECTIVE-2是一项双盲的国际多中心III期研究，共入组221例患者，试验方案为普那布林/培非格司亭 vs 培非格司亭。研究结果显示，普那布林+培非格司亭+TAC vs. 培非格司亭第1个化疗周期中未发生4级中性粒细胞减少症的患者比例分别为 31.5% vs. 13.6%，试验达到了主要临床终点。
研发靶点布局
（来源：NextPharma数据库）
Take-Home Message：

  • 目前已批准的CIN预防药物都是基于G-CSF

  • 普那布林+培非格司亭有望成为近30年第一个预防CIN的优效疗法

  • 万春医药已向NMPA递交NDA，计划2021Q1向FDA递交NDA

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