大佬无意间透露的诺奖方向！这一热门领域的未来高地！（12h删）

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蛋白靶向降解技术

蛋白号称是一切生命活动的主要执行者。当然，在各种病理性的生命活动，包括癌症、代谢性疾病和神经退行性疾病等的发生发展过程中，蛋白也发挥着举足轻重的作用。长久以来，生物医药学界的一个基本思路就是，通过基础研究明确引发疾病的主要蛋白，然后想办法干预该蛋白的功能，从而治疗疾病。无论是各类小分子激活剂/抑制剂药物，还是名目繁多的抗体类药物，基本的工作原理都概莫能外。类似青霉素那样先确定疗效再找到机制的例子少之又少。

然而问题是，大量的致病蛋白既找不到特异性高的靶向小分子，也难以开发出高效的抗体类药物。结果还是无法达到治疗疾病的目的。令人兴奋的是，在生物医药学界越来越热的蛋白靶向降解技术则能很好地解决以上两个弊端，极有可能成为小分子药物领域的新宠。

细胞降解系统

真核细胞内负责降解物质的主要有两大系统，泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system）和自噬-溶酶体系统（autophagy-lysosome system）。前者主要降解蛋白质，待降解蛋白质在一系列酶促反应的作用下带上泛素标签，泛素化的蛋白进而被蛋白酶体捕获并降解；后者则主要降解蛋白聚集体、受损细胞器或者入侵的病原菌等个头比较大的底物，待降解底物被细胞内双层膜结构的自噬小体包裹，并运送到溶酶体内降解。值得一提的是，阐明细胞内这两大降解系统的研究工作分别被授予2004年的诺贝尔化学奖和2016年的诺贝尔生理学或医学奖。

PROTAC

目前，在靶向蛋白降解领域应用最为广泛的即是蛋白水解靶向嵌合体技术（proteolysis-targeting chimera, PROTAC）。通俗而言，PROTAC一般包括三个部分：一个结合特定E3泛素连接酶的配体和一个结合特定待降解蛋白的配体，两个活性配体通过一段linker结构连接在一起，最终形成了三联体的PROTAC的活性形式。在细胞内，PROTAC的靶蛋白配体部分和靶蛋白结合，E3泛素连接酶配体部分和细胞内的特定E3泛素连接酶结合，从而把靶蛋白送到E3泛素连接酶附近，促进其对靶蛋白的泛素化修饰，最终促进靶蛋白通过蛋白酶体进行降解。

目前，很多靶向癌基因蛋白产物的PROTAC被世界各地的科学团队设计出来。相信在不久的将来，以此为基础的抗癌PROTAC最终会被应用到临床上。

AUTAC

除了泛素-蛋白酶体途径，自噬-溶酶体途径也是真核细胞内介导物质降解的一大途径。PROTAC问世后不久，基于自噬-溶酶体途径的蛋白/细胞器降解途径也被开发出来。与PROTAC相呼应，该途径称作自噬靶向嵌合体技术（autophagy-targeting chimera, AUTAC）。简而言之，AUTAC也包括三个部分：一个结合自噬小体的配体和一个结合特定待降解底物的配体，两个活性配体通过一段linker结构连接在一起，最终形成了三联体的AUTAC的活性形式。在细胞内，AUTAC的靶向底物的配体部分和特定底物结合，结合自噬小体的配体部分和细胞内的自噬小体内膜结合，从而把特定的底物送到自噬小体内，自噬小体与溶酶体融合后，最终促进底物通过溶酶体内的水解酶进行降解。

由于泛素-蛋白酶体系统只能介导蛋白的降解，因此PROTAC只能促进特定蛋白的降解。而自噬-溶酶体途径除了可以降解蛋白，还可以降解个头较大的细胞器，包括内质网、线粒体和过氧化物酶体等等。因此， AUTAC除了可以促进特定蛋白的降解，还可以促进特定细胞器的降解。

ATTEC

近年来，复旦大学的鲁伯埙教授团队发明了一种基于化学小分子的蛋白靶向技术，在学术界引起了巨大轰动。自噬小体绑定化合物技术（autophagosome-tethering compound， ATTEC）与AUTAC类似，仍然是基于自噬-溶酶体系统的降解技术。所不同的是，ATTEC纯粹由较小的化学小分子构成，一头靶向特定的蛋白，如致病的HTT蛋白，一头靶向自噬小体定位的LC3分子，从而将特定的蛋白送到自噬小体内。

最近，鲁伯埙教授团队又开发了一款全新的ATTEC，可以将脂滴特异性地送到自噬小体内，进而通过溶酶体进行降解，从而大大降低了细胞内的脂滴含量。毫无疑问，该项工作为肥胖相关的代谢性疾病的药物研发开辟了一条全新的道路。

除了上述极具代表性的PROTAC，AUTAC和ATTEC技术，近年来还涌现出了其他用途各异的靶向降解技术，如靶向降解细胞膜蛋白或者细胞外基质蛋白的技术。随着这些靶向降解技术的继续发展，相信很快就会迎来万物皆可降解的时代，那个时候，靶向降解技术也许就会从生物制药领域的新宠变成王者了。

参考文献：

1.  Gu, S. et al (2018). PROTACs: an emerging targeting technique for protein degradation in drug discovery. Bioessays. 40:e1700247.

2.  Takahashi, D. et al (2019). AUTACs: cargo-specific degraders using selective autophagy. Mol Cell. 76:797-810.e10.

3.  Li, Z. et al (2019). Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT-LC3 linker compounds. Nature. 575:203-209.