肠道菌群调节：结直肠癌预防与治疗新策略
肠癌的发病率位居肿瘤发病率的第三位，死亡率位居第二位。据统计，2018年全球新发病的人数为180万，死亡人数为88.1万。随着肠镜的普及，发达国家的结直肠癌新发病人数呈下降趋势，但在发展中国家依然处于上升态势。肠癌的发生并不是一个单因素导致的疾病，而是涉及遗传、表观遗传和环境因素多个方面的相互作用，尤其是环境因素包括致癌食物的摄入，锻炼缺乏、吸烟在肠癌的初始与发展阶段起到重要的作用。在影响结直肠癌环境因素中，肠道微生物组是近年来得到重点研究的一个领域。肠道菌群包含3000亿个微生物，是细菌、真菌、原生动物、病毒的复合体。肠道菌群，常常被称为“遗忘的器官”，其共生稳态在人体健康中起着重要的作用。有证据表明，肠道菌群与肠癌的发生之间存在着因果关系。在肠道功群中，具核梭杆菌、厌氧消化链球菌以及产肠毒素的脆弱拟杆菌被鉴定为与肠癌的发生有关，这些有害菌可以诱导肿瘤细胞增殖，促进炎症的发展，导致DNA损伤，保护肿瘤免遭免疫攻击。另一方面，一些细菌主要为益生菌，如毛罗菌属、双岐杆菌、嗜热链球菌在肠癌中常缺乏。致病菌的存在还与肠癌的预后相关，例如具核梭杆菌的存在与肠癌较短的生存期相关。并且具核梭杆菌能激活自噬，会导致化疗耐药，进而致肿瘤治疗失败或复发。
鉴于肠道菌群在肠癌的发生、发展中的作用，恢复肠道菌的微生态稳定是肠癌预防、治疗的一个潜在的治疗策略。
益生菌在肠癌预防和治疗中的三个作用机理示意图
益生菌（Probiotics)
益生菌被定义为对机体有益的，通过定殖在人体内，改变宿主某一部位菌群组成的一类对宿主有益的活性微生物。能调节肠道菌群，诱导宿主生理与代谢改变。以下是益生菌的作用机制：
1、对病原菌的克隆性抵抗。肠道益生菌供给能恢复微生物失调，维持肠道微生态的平衡，预防致病菌的克隆性增殖。多项研究证实，益生菌摄入可以减少致病菌的克隆性增殖，如艰难梭杆菌、金黄色葡萄球菌，益生菌产生的代谢产物，如乳酸、乙酸或细菌素，可降低肠腔内的PH值，抑制致病菌的生长。2、粘膜免疫调节。益生菌具有免疫调节作用，抑制克隆性炎症，增强免疫监视。通过与toll-like receptors (TLRs)的相互作用，诱导维生素A酸代谢，特异性婴儿双岐杆菌或短双岐杆菌，能激活肠内的树突状细胞（DCs），使得调节性T细胞（Treg）的Foxp3的表达，I型调节性T细胞和IL-10的释放。
3、增强肠道的屏障功能。结直肠癌的一个特征便是肠道的屏障功能失调或紧密连接的通透性增加。紧密连接蛋白的丧失与上皮间质转化（EMT)和转移有关。一些益生菌株，包括鼠李糖乳杆菌、乳酸杆菌、大肠埃希杆菌1917通过上调或正常化紧密连接蛋白表达（claudin1)，刺激粘蛋白产生，抑制炎症，促进上皮复原，显示能改善肠道屏障功能 。
肠道菌群移植（Fecal microbiota transplantation,FMT)
FMT是近年来兴起的一种生物治疗方法。FMT对炎症性肠炎、肠激惹综合征、艰难梭杆菌感染具有确切的治疗作用。FMT也被批准用于艰难梭杆菌感染的治疗，但在肠癌中的使用缺乏大样本的研究。目前对FMT的顾虑主要有以下二点：一是未确定的致病原传播。存在多药耐药菌输入的风险，导致致命性风险的发生。已经有些报道在接受FMT治疗后，发生诺如病毒性肠炎，大肠埃希杆菌菌血症，巨细胞病毒感染，因而需要加强供体的筛查与检测。二是致病基因的播散。肠道菌群已经知与多种人类疾病相关，包括肠炎 、肥胖、自闭症、心血管疾病和自体免疫性疾病。在接受FMT过程中，有可能将供者的未知致病基因转移至受者体内，诱导相关疾病的发生。
抗生素、肠道菌群移植和相关安全考虑
肠道菌群调节在结直肠癌中的作用
结直肠癌的预防作用
虽然在小鼠体内显示肠道菌群调节有预防肠癌发生，但动物试验与人体还是存在非常大的差距。二项随机对照研究评价益生菌和益生无在结直肠癌的预防作用，研究结果显示，益生菌与益生元能减轻肠道炎症反应，但对预防肠癌的复发并没有见到阳性结果 。
减轻治疗相关副反应
放化疗常见的副反应为肠道粘膜炎症。一些研究表明，某些益生菌株或者上清液可以减轻化疗相关肠粘膜炎症，减少腹泻发生率。益生元纤维在减轻伊立替康毒性方面也有同样的作用。
潜在的抗肿瘤作用
调节肠道菌群成份是改善化疗响应的一个潜在的策略。有研究表明，使用抗生素剥夺肠道菌群可以克服肠道化疗耐药。肠道菌群。特别是肿瘤内的细菌，可以诱导吉西他滨耐药。与此同时，吉西他滨与环丙沙星组合可以消除耐药抵抗，提高疗效。
免疫治疗的疗效受肠道菌群成分的影响。口服益生菌如双岐杆菌、艾克曼菌（被认为是新抗癌明星菌，详细见后续文章 ）或肠道菌群移植（FMT)，能增强以PD-1抗体为基础的免疫治疗，消除肿瘤的生长 。
虽然调节肠道菌群在临床前的研究中显示具有抗肿瘤的潜力，但要从实验室走向真正的临床应用还有很长的路要走，任重而道远。