肥胖→胰岛素抵抗→脂肪炎症
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瑞士巴塞尔大学的Mitsugu Shimobayashi等人研究发现，肥胖诱导的胰岛素抵抗会导致脂肪组织炎症，而不是炎症导致了胰岛素抵抗。该研究结果发表在《临床研究杂志》上。
肥胖引起的胰岛素抵抗是2型糖尿病、高脂血症、心血管疾病和某些癌症的主要危险因素。虽然肥胖引起胰岛素抵抗的机制尚不清楚，但炎症与局部和全身胰岛素抵抗的发生有关，尤其是当炎症发生在白色脂肪组织（WAT）时。
WAT由脂肪细胞和间质血管细胞组成，后者包括内皮细胞、前脂肪细胞和免疫细胞。在免疫细胞中，巨噬细胞在肥胖引起的脂肪组织炎症中起着特别重要的作用。巨噬细胞分为促炎M1型和抗炎M2型。M1巨噬细胞表面表达标志物CD11c，并生产促炎细胞因子（如TNF-α）。M2巨噬细胞表达表面标志物CD301，产生IL-10等抗炎细胞因子。
有两种模型被用来解释肥胖背景下WAT中的M1巨噬细胞数量的增加。第一种模型是，循环单核细胞被招募到WAT，在那里它们分化成M1巨噬细胞。第二种是，肥胖诱导WAT中驻留巨噬细胞的增殖。单核细胞趋化蛋白1/C趋化因子配体2（monocyte chemoattractant protein 1/C-C chemokine ligand 2，MCP1/CCL2）可能由脂肪细胞产生，增加WAT中的巨噬细胞数量。然而，科学家们对控制肥胖背景下脂肪细胞中MCP1表达的机制知之甚少。
雷帕霉素靶蛋白复合物2（target of rapamycin complex 2，TORC2）是进化保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶复合物，控制生长和代谢。胰岛素刺激mTORC2促进脂肪组织、肝脏和骨骼肌的葡萄糖摄取。研究人员既往研究表明，脂肪特异性Rictor敲除会加剧小鼠的肥胖相关并发症，如全身胰岛素抵抗和肝脂肪变性。
在新研究中，研究人员使用了一个结合了基因诱导、mTORC2敲除而导致脂肪特异性胰岛素抵抗和饮食诱导肥胖的AdRiKO小鼠模型来考察胰岛素抵抗和炎症之间的因果关系。抑制胰岛素/mTORC2通路可增强小鼠和人类脂肪细胞的Mcp1转录，这会招募单核细胞并激活促炎巨噬细胞，从而促进内脏WAT的炎症反应。此外，肥胖诱导的胰岛素抵抗在WT小鼠WAT中促炎M1巨噬细胞累积前就已经形成。研究人员还证实，在肥胖受试者中，胰岛素抵抗与内脏脂肪组织中胰岛素/mTORC2信号的降低和MCP1的生成增加相关。
总之，脂肪组织中的胰岛素抵抗导致了促炎巨噬细胞的局部累积，进而导致脂肪组织炎症。
参考文献：JCI 2018;128:1538-1550
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