可治性罕见病—结节性硬化症
一、疾病概述
结节性硬化症( Tuberous sclerosis complex，TSC)是一种常染色体显性遗传疾病，是TSCl/2基因突变导致mTOR蛋白的过度激活，从而异常细胞生长增殖，蛋白合成和血管新生，是可以在全身多器官发病的遗传疾病[1]。TSC于1862年von Recklinghausen首次报道，可以影响到发育早期细胞的分化、增殖和迁移[2]。
TSC是一种罕见病，美国为25 000到 40 000病例，全球为100万～200万病例，发病率为1/6 000～1110 000。不同种族和性别均可发病，无显著差异。基因突变是TSC的主要病因，80%～85%的TSC患者由于TSC1或者TSC2基因突变引起。15%～20%确诊TSC的患者检测不到TSC基因突变，这部分患者症 状通常较轻。TSC1基因编码hamartin（错构瘤蛋白），TSC2基因编码tuberin（马铃薯球蛋白）。Hamartin和tuberin能形成夏合体（TSC复合体），参与多条细胞信号转导通路，其中包括mTOR通路。TSC基因突变导致mTOR通路的调节异常，是TSC发病的关键[3-4]。
二 、临床特征
TSC临床表现多种多样，常侵犯多脏器及组织，任何器官或组织几乎均可受累。癫痫发作、面部皮脂腺瘤和智力障碍称为TSC三联征，部分病人有典型症状，有的患者可完全无临床表现。
1．神经系统病变
神经系统病变是TSC的重要表现。特征性病变主要包括：皮质结节、室管膜下结节(SEN)、室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）[5]
其他重要神经系统症状包括癫痫、智力减退（与癫痫密切相关）、注意力缺陷多动障碍、人格和行为异常、情绪紊乱和精神异常等。
癫痫是TSC最常见的神经病学表现，80%到90%TSC患者会发生癫痫。通常1岁以内发病，可能与皮质结节有关。TSC患者的常见发作类型包括婴儿痉挛症、复杂部分性发作、全身性强直阵挛性发作、全身性阵挛性发作等。
2．肾脏病变
肾脏病变是TSC特征性的临床病变。可见于3岁以后的TSC患者，随年龄长大发生率增加。病变主要包括血管平滑肌脂肪瘤(AML)，该病最常见．80%TSC患者可发生；肾囊肿；肾细胞癌；多囊肾病等。常为TSC2基因及其毗邻的PKDI基因的长片段缺失突变。
AML可于儿童期开始生长，10岁后常见。该病最常发生于肾脏，但也可发生在肝、肾上腺、脾等。这是一种良性肿瘤，组织成分包括异常血管、不成熟平滑肌细胞和脂肪细胞。通常为双侧多发病变，可无明显症状。肿瘤自发性出血(>4 cm)和肾功能不全是最常见的并发症。AML出血非常严重，是TSC最常见的死因之一[6~8]。
3．肺部病变
肺淋巴管肌瘤病(LAM)在TSC女性患者中发生率大约为26%～39%；LAM几乎只发生于TSC女性患者。病理表现为异常平滑肌细胞广泛增殖，导致液性肿瘤（囊肿）形成，破坏肺组织。症状可表现为气短，肺萎缩，咳嗽，胸痛等。随着肿瘤的逐渐生长，肺功能逐渐恶化，最终可导致肺功能衰竭[9-12]。
4．皮肤病变
90%的TSC患者可出现面部血管纤维瘤，它是血管和结缔组织的错构瘤，发生于2～5岁。皮肤病变还可表现为蝶形斑、色素脱失斑和鲨鱼皮斑等[13~14]。
甲周或甲下纤维瘤皮色或淡红色结缔组织错构瘤，邻近或侵入甲床分布。见于88%的TSC患者，发病年龄通常在15～29岁。足趾比手指常见，女性比男性常见。组织病理学上与血管纤维瘤类似。
5．心脏横纹肌瘤
主要发生于胎儿和新生儿。96%患有心脏横纹肌瘤的婴儿被确诊为TSC, TSC婴儿中心脏横纹肌瘤的发生率是50%到70%。心脏横纹肌瘤多发生于心室，多数没有症状，经胎儿超声发现。儿童期常可以自行消退。心脏横纹肌瘤可引起婴儿心力衰竭或心律失常[15-16]。
6．视网膜错构瘤
见于40%～50%的TSC患者，是眼科的最主要特征。发生率随年龄增加，通常临床稳定，无症状，很少影响视力。
其他表现：牙釉质多发性散布点状凹陷，错构瘤性直肠息肉，菲肾性错构瘤，脑白质放射状移行线，骨囊肿，齿龈纤维瘤，多发性肾囊肿等。
三、诊断
满足1基因诊断或2的临床诊断标准均可诊断为TSC，基因诊断可作为独立的诊断标准，确诊TSC疾病[17]：①基因诊断：TSC1和TSC2基因的致病性突变；②临床诊断。
主要特征：
①面部血管纤维瘤(≥3)或头部纤维斑块；②甲周纤维瘤(≥2)；③色素脱失斑(≥3个，直径至少5 mm)；④鲨革斑或多发胶原瘤；⑤多发性视网膜结节状错构瘤；⑥脑皮质结构异常；⑦室管膜下结节；⑧室管膜下巨细胞星形细胞瘤；⑩ 肺淋巴管肌瘤病；⑾肾脏血管平滑肌脂肪瘤（≥2）。
次要特征：
①牙釉质多发性小凹（≥3个）；②口腔纤维瘤（≥2个）；③非肾脏错构瘤；④视网膜脱色斑；⑤“斑驳状”皮肤改变；⑥多发性肾囊肿。
确诊结节性硬化症：2个主要特点或者1个主要特点加2个次要特点。
疑似结节性硬化症：1个主要特点或者2个以上次要特点。
四、鉴别诊断
1．线粒体脑肌病
线粒体脑肌病是一组少见的线粒体结构和（或）功能异常所导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。卒中样发作急性期主要累及颞顶或颞枕叶，病灶可累及皮质和深部的白质。临床有高乳酸血症，影像学可见30%～70%苍白球钙化，皮质有层状异常信号的特征，基因检测可见核苷酸点突变，肌活检见破碎红细胞纤维、异常线粒体和晶格样包涵体等。
2．甲状旁腺功能减退症
因多种原因导致甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)产生减少或作用缺陷而造成以低钙血症、高磷血症为主要表现的疾病。患者表现为反复手足搐搦和癫痫发作，影像学多见于脑基底节（苍白球、壳核和尾状核）钙化灶，常对称性分布。病情重者，小脑、齿状核、脑的额叶和顶叶等膪实质也可见散在钙化。长期口服钙剂和维生素D制剂可使病情得到控制。
五、治疗
对TSC症状的治疗是针对该病的各个临床特点进行的，手术是药物以外的主要治疗手段，针对TSC发病原因的mTOR抑制剂是当前的研究热点。
1．TSC - SEGA
药物治疗：脱水药物，抗惊厥药，抗癫痫药，抗抑郁药物。
手术：切除肿瘤；分流脑积水。
均为对症治疗，手术风险较大，残留病灶会继续生长，有些SEGA无法手术切除。依维莫司和雷帕霉素是mTOR抑制剂，针对TSC病因进行治疗，临床研究表明可以缩小SEGA病灶，抑制疾病进展。
2．TSC -癫痫
抗癫痫药物治疗，癫痫病灶切除术，生酮饮食，迷走神经刺激。
现有治疗效果有限，约1/3对现有治疗完全无效。
已有临床研究显示mTOR抑制剂依维莫司可改善TSC患者的癫痫症状，Ⅲ期研究正在进行中。
3．TSC - AML
观察随诊，AML≥4 cm，或动脉瘤≥5 mm可预防性手术切除或栓塞：发生急性出血时可采用保守治疗，动脉栓塞治疗，保留肾单位肾切除术，全肾切除等。依维莫司可以有效缩小AML的体积，抑制AML进展。
4．TSC - LAM
主要为针对并发症和合并症的治疗：
控制体重和戒烟，气管扩张药物和吸氧治疗，激紊治疗，终末期肺功能衰竭时进行肺移植，临床试验证明mTOR抑制剂可抑制呼吸功能的持续下降。
5．皮肤病变
面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤必要时可进行磨削术，激光，液氮冷冻，电灼等手术干预。
6．TSC的管理
TSC是系统性疾病，多器官均可发病．各个年龄段连续发展。TSC是遗传性疾病，家族遗传学筛查和产前干预可降低发病率和提高诊断率，并有助于早期预防。TSC的管理需要贯穿TSC患者的终生TSC的管理需要多学科合作，小同年龄涉及不同科室。
六、典型病例
患儿．男，5岁，来白浙江，凶“TI热惊蹶发作三次”来本院疑门诊就诊。体检：身高100 cm，体重20 kg，BP 90／60 mmHg。神清，检查合作，心律齐．HR98次/分，面部有散在斑块，躯干皮肤可见数片色素脱失斑。实验窒榆查：血常规湿示WBC 6.3×109／L，RBC4.7 x lo”／L．Hb l34∥L，PLT 318×109/L,嗜酸粒细胞无异常；C反应蛋白<1 mg/L；血糖和血电解质正常，血尿串联质谱正常。
患儿面部血管纤维瘤和躯干皮肤可见数片色素脱失斑（见图2）．头颅MRI扫描可见室管膜下，灰白质多个结节。
基因分析结果：应用PCR直接测序法检测患儿的TSC2基因，显示患儿存在该基因的无义突变[c. 4027G>T,p．Glul343*（杂合）]。父母该位点正常。
治疗及其转归：患儿初始给予抗癫痫药物丙戊酸钠抗惊厥治疗，30 mg/(kg．d)，惊厥得到有效控制，门诊随访。