福气还是负担？前列腺癌病人艰难选择，新型内分泌药物“三剑客”
原创王成大夫
2020-11-11 22:58:04
前列腺癌是男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤，在美国，其发病率已经超过肺癌，成为男性的No.1，在我国的发病率也越来越高，上升速度远超欧美国家。
前列腺癌的早期症状并不典型，很多病人没有不适或者表现为如同前列腺增生一样的压迫症状，出现排尿困难、排尿中断、尿线变细的情况，部分病人会出现血尿。当后期出现转移时，会出现消瘦、乏力、骨痛等症状。
前列腺癌的确切发病机制尚不完全清楚，临床资料表明它与男性雄性激素——睾酮有关。
我国吴阶平院士调查清末的太监，发现他们既没有患前列腺增生的又没有患前列腺癌的！
临床上也发现，当我们阻断前列腺癌病人体内的雄激素之后，前列腺癌失去了养料来源，就会慢慢得到控制！
因此，对于前列腺癌病人，进行了根治性手术或者根治性放疗后，如果判断属于中危、高危（肿瘤复发转移进展的风险高）；或者术后复发的前列腺癌；以及病人发现疾病时，癌症已经转移，属于晚期，都建议给予内分泌治疗——雄激素剥夺，可以延缓甚至逆转前列腺癌的生长！
一、常用的内分泌治疗，剥夺雄激素的方法有两种：
△手术去势：即切除睾丸。由于手术对男性心理打击巨大，现在多数不选择手术。
△药物去势：代表药物戈舍瑞林（进口药商品名：诺雷得）及亮丙瑞林（进口药商品名：抑那通）。
这两种药物都是促性腺激素释放激素的类似物。当给予重复给予大剂量此类药物后，机体会产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用，升高睾酮，之后就会抑制自身垂体的促性腺激素。并进一步抑制睾丸生成睾酮，最终使男性雄激素的水平越来越低！
以戈舍瑞林为例，其用法是：
3.6mg，皮下注射，每28天一次；
或者10.8mg，皮下注射，每12周一次。
3.6mg的戈舍瑞林价格为1680元，每月注射一次（10.8mg的价格为3942.54，3月一次，具有价格优势，推荐使用10.8mg剂型的），如果前列腺癌能够一直被抑制住，似乎也还不错。然而，前列腺癌远非那么“老实”！
虽然一开始，即使是晚期前列腺癌，雄激素剥夺的效果都还不错，但经过中位时间为18～24个月的治疗，几乎所有患者的前列腺癌对雄激素的依赖似乎不那么明显了，渐渐适应了低睾酮环境，继续使用药物剥夺雄激素也阻挡不住它的生长，进展为“去势抵抗性前列腺癌”。
一旦进入转移性去势抵抗性前列腺癌阶段，前列腺癌算真正到了最后一个阶段，如果得不得有效的治疗，生命的火花即将熄灭！
医学家们反思，为什么雄激素剥夺会慢慢失效？
二、雄激素受体抑制剂及最大雄激素阻断
体内的雄激素来源，除了主要由睾丸产生，肾上腺也可以合成少量睾酮，是不是这些少量睾酮给了癌细胞苟延残喘乃至休养生息的机会呢？
于是，医学界提出联合雄激素受体抑制剂（代表药物比卡鲁胺、氟他胺）进行最大限度阻断雄激素。
比卡鲁胺（进口药商品名：康士得）用法：
50mg，每日一次，一盒28片，能吃一个月（价格1118.91元）。
注意：比卡鲁胺应在使用戈舍瑞林前3天提前应用或者同时应用，防止使用戈舍瑞林后睾酮的一过性升高！
2020EUA指南
比卡鲁胺与戈舍瑞林两者合用，最大限度阻断雄激素，花费每月上升了一千多元。
然而，近几年的系统回顾结果表明这种联用对病人的５年总体生存率改善有限（<5%），而且联用除了价格较为昂贵外，还增加了治疗相关副作用，包括潮热、乏力、性欲缺乏、认知障碍、抑郁、骨质疏松和贫血等。这种治疗方式虽然有些人仍在用，但并不理想！
医学家们还设计了一种间歇性雄激素剥夺方式，就是用一段时间的戈舍瑞林或者亮丙瑞林，再停药一段时间，以希望癌细胞不要快速耐药。
不过近期的临床数据表明，间歇性治疗除了能改善开始治疗３个月的生活质量外，并不能持续改善生活质量，而且其总体生存情况并不如持续性治疗占优势。因此，2020年欧洲EUA指南已经不再推荐此种治疗方式。
三、新型内分泌药物，“三剑客”的崛起
正当人们对去势抵抗性前列腺癌要么化疗，要么束手无策之时，新一代雄激素受体抑制剂出现了！
它们就是：阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺！
2011年美国强生公司的醋酸阿比特龙（商品名泽珂）上市。
阿比特龙是细胞色素酶(CYP17)的选择性抑制剂，而细胞色素酶(CYP17)是雄激素合成的关键酶，无论是睾丸还是肾上腺或者肿瘤细胞自身，其合成雄激素都需要这种酶。阿比特龙通过对这种酶的抑制，可以对机体雄激素合成进行全面阻断，从而延缓前列腺癌的进展。
2011年，FDA批准阿比特龙/泼尼松用于转移性去势抵抗性前列腺癌（最晚期的前列腺癌）。
2012年FDA又批准恩扎卢胺用于转移性去势抵抗性前列腺癌。
恩扎卢胺，（由安斯泰来/辉瑞生产，商品名安可坦®），是一种新的非甾体雄激素受体阻断剂， 其与雄激素受体的结合力是比卡鲁胺的5～8倍，能够强效抑制雄激素受体的功能。
近年来的临床研究发现，新型内分泌治疗在转移性激素敏感性前列腺癌阶段（传统雄激素剥夺尚未失效时）以及非转移性去势抵抗性前列腺癌阶段（肿瘤尚未转移，但传统雄激素剥夺治疗已经效果不佳时）的治疗有明显获益。
因此，新型内分泌治疗方案逐渐将治疗窗口从转移性去势抵抗性前列腺癌（最晚期阶段）前移至转移性激素敏感性前列腺癌或无转移去势抵抗性前列腺癌这两种次晚期前列腺癌阶段，推迟转移及耐药的发生，从而为患者带来了更大的生存获益。
2018年，阿帕他胺在美国上市获得FDA批准，成为全球首个治疗没有转移的去势抵抗性前列腺癌药物（尚未发展到最晚期的前列腺癌）。
阿帕他胺（强生公司生产，商品名安森珂®）同样是一种新的非甾体雄激素受体阻断剂， 其与雄激素受体的结合力是比卡鲁胺的7～10倍，比恩扎卢胺更为强大，同样具有强效抑制雄激素受体的功能。
“三剑客”的相继研发成功，也给国内的患者充满期待。
2015年阿比特龙（商品名泽珂）在我国获得批准上市，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。
2018年阿比特龙新的适应症在华获批，用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌。
2019年11月20日，安斯泰来/辉瑞恩扎卢胺（商品名安可坦®）在中国获批上市，同样用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。
2019年11月27日，阿帕鲁胺在国内获批上市，成为中国首个用于非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物。
2020年11月，恩扎卢胺再次获得中国国家药品监督管理局批准新适应症，用于治疗有高转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌。
四、“三剑客”是福音还是负担
三种新型的药物，对于前列腺癌病人来说是一个福音，然而，看到药品的价格，又让不少前列腺癌病人，特别是经济不宽裕的普通民众望而却步！
2015年阿比特龙国内上市价格37000元一盒（1月的量）！
2019年，恩扎卢胺国内上市价格36000元一盒（28天价格）！
同年，阿帕鲁胺在国内上市，价格为39900元人民币一盒（1月的量）！
按照最便宜的阿比特龙来计算，一年要44万，还要加上基础的戈舍瑞林或者亮丙瑞林的雄激素剥夺治疗的两万块钱。
一年46万的负担，恐怕很多中国家庭都吃消不起！
看到了生的希望，却因为用不起而放弃，会让人更加痛苦！
怎么办？
国家也在积极想办法。
2017年医保局与生产企业进行谈判，阿比特龙降价到每盒16000元，再加上药品进入医保，能报销大半，让经济不宽裕的前列腺癌病人重新看到了希望。
真正让这种新药惠及前列腺癌病人的是国家的药品集中采购招标，集采挤压了药品虚高的价格，降价幅度惊人。
在今年1月份进行了全国第二批药品集中采购招标大降价中。正大天晴生产的醋酸阿比特龙仿制药，药价从每盒12200元直降到2800元，降价9400元！比印度版的仿制药还便宜（一盒3100元左右）！如果再算上医保报销的部分，自付仅有几百元，让新型内分泌药物真正为前列腺癌病人带来了生的希望！
期待未来恩扎卢胺及阿帕他胺也能尽快进入到国家药品集采名单，“三剑客”努力降低自己的价格，让前列腺癌病人有更多选择！