W14th l 2021Graves甲亢:病因和病理生理机制**

CK注:门诊工作大量充斥着常见的甲状腺疾病患者,大多数诊治是在既有的习惯下完成的,很多年也没有去仔细回顾一下相关的细节内容和当前的进展......

CK's

Endocrine Notes

Graves甲亢

病因和病理生理机制

W14th l Diseases 2020 l 12-1

陈康 编译


病理


Graves甲亢的甲状腺通常增大且均匀受累,因此常被称为弥漫性毒性甲状腺肿。病程局限于单侧叶的情况极为罕见(JEI. 1999; 22(3): 215–219)。这种单侧Graves甲亢很难与促甲状腺免疫球蛋白的全身性质相一致。滤泡小,内衬增生性柱状上皮,含少量胶质,多呈边缘扇形和空泡化(图2)。增生上皮的乳头状突起伸入滤泡腔。血管增加。淋巴细胞和浆细胞有不同程度的异质性浸润,聚集在一起,可能形成不常见的B细胞生发中心(与桥本氏病中其丰度相反)。在这些区域,甲状腺上皮细胞表达人白细胞抗原(HLA)II类抗原(这种现象在正常甲状腺中未见)且体积较大(可能是由于TSHRAb的局部刺激)。甲状腺内淋巴细胞群是混合的,除B细胞外,主要由T辅助1 (Th1)和Th2淋巴细胞组成,较少由Th17和调节性T细胞组成。当患者服用碘或抗甲状腺药物(ATD)时,随着TSHRAb降低,甲状腺可能退化。然后增生和血管退化,乳头状突起消退,滤泡扩大并再次充满胶体。

图2 与正常组织(A)相比

Graves甲亢(B和C)甲状腺的组织病理学特征。

(Dr. Pamela Unger, Mount Sinai Scholl of Medicine, NewYork)

免疫发病机理


自身免疫性甲状腺疾病可定义为复杂或多因素疾病,其中对甲状腺抗原的自身免疫应答在特定遗传背景下发生,受暴露于环境因素的影响。对甲状腺抗原的自身耐受能力下降,会导致甲状腺自身免疫。许多复杂的调节机制用来保护针对自身抗原的免疫应答(ER. 2014; 35(1): 59–105)。在发育过程中,未成熟的T细胞进入胸腺,在那里它们经历一个选择过程(Autoimmunity. 2014; 47(3): 201–211)。以高亲和力识别胸腺髓质上皮细胞上表达的自身肽的T细胞被凋亡删除,具有中等亲和力的T细胞作为成熟T细胞离开胸腺。全长促甲状腺激素受体(TSHR)确实在Graves甲亢患者的增生胸腺中表达(JCI. 1996; 98(10): 2228–2234)。涉及调节胸腺TSHR基因表达的TSHR基因中非编码单核苷酸多态性(SNP)的遗传-表观遗传相互作用可能促进胸腺中TSHR反应性T细胞逃避中枢耐受,从而引发Graves病(PNAS USA. 2014; 111(34): 12562–12567)。中枢耐受可能不会消除所有自反应性T细胞。对外周自反应T细胞的控制(例如,通过细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 [CTLA4]的参与导致T细胞无能)被认为是预防自身免疫反应(外周耐受)的继发或故障安全机制。胸腺中的自身抗原呈递也产生调节性T细胞(Treg),其可在外周组织中抑制在胸腺中逃脱阴性选择的自反应性T细胞。除了这些天然的Treg之外,还有抗原刺激后在外周产生的诱导性Treg。Treg的特征是表达CD4、CD25(白介素2 [IL2]受体α链)和FOXP3(转录因子forkhead box P3蛋白);它们可能通过细胞间接触作用于效应CD4+和CD8+淋巴细胞,阻碍其活化和增殖,或通过分泌IL10和转化生长因子-β (TGFβ)间接作用于效应CD4+和CD8+淋巴细胞。

Treg通过主动抑制自反应性T细胞的活化和扩增,在维持耐受性方面很重要。由IL6诱导的T辅助细胞的第四个亚群是高度促炎和指定的Th17细胞。它们产生IL17,加剧自身免疫反应。因此,Th17和Treg之间的平衡对于免疫稳态至关重要。目前已有多项研究报告了Graves患者外周血中Treg细胞数量减少和Th17细胞增加的情况,这与刺激TSHRAb和甲巯咪唑治疗改善有关(Autoimmunity. 2016; 49(5): 320–328;JCEM. 2017; 102(11): 4273–4283;JCEM. 2014; 99(12): E2620–E2627)。在Graves病动物模型中也发现了低Treg和高IL17水平(JEI. 2017; 40(4): 397–407)。最近的研究已鉴定出调节性β细胞(Breg),它们通过抑制对特定自身抗原的免疫反应,促进外周耐受(Immunity. 2015; 42(4): 607–612;Thyroid Res. 2018; 11: 2)

传统上,Graves病被视为体液免疫(标志性TSHR抗体)的结果,桥本甲状腺炎被视为细胞介导免疫(标志性甲状腺过氧化物酶[TPO]抗体[TPOAb])的结果。然而,约70%的Graves病患者中也存在TPOAb,少数桥本病患者中可能出现TSHR抗体。其实,体液和细胞免疫机制密切相关,辅助T细胞应答的Th1(干扰素γ[IFNγ])和Th2(IL4)亚型均与Graves病和桥本病有关。

IgG1抗体在免疫应答早期出现,而IgG4抗体(通常与Th2相关)在长期免疫刺激后出现。TPOAb和TgAb可能分别包含IgG1和IgG4类,表明参与Th1和Th2细胞因子。刺激性TSHRAb多见于IgG1亚类,由Th1细胞选择性诱导;Graves甲亢主要是一种Th1型细胞因子疾病(JCEM. 2014; 99(11): 4060–4061)。刺激TSHRAb的寡克隆性和轻链限制支持了它们在疾病原因中的主要作用(JCI.1990; 86(3): 723–727;J Clin Lab Immunol.1983; 10(2): 77–85)。Th1细胞还可能通过分泌IL10诱导抗体产生,IL10进而激活B细胞。B细胞可转化为分泌抗体的浆细胞。甲状腺淋巴细胞浸润是甲状腺自身抗体的主要产生部位。将Graves甲状腺组织移植到T细胞和B细胞均缺陷的严重联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency,SCID)小鼠中,导致血清中出现人甲状腺自身抗体,包括TSHRAb(JCEM. 1994; 79(3): 716–723)。甲状腺抗体也可在甲状腺外产生,因为它们在甲状腺全切除术后可能会持续存在。


促甲状腺激素受体—Graves病的主要自身抗原


通过针对TSH受体的遗传免疫提供了Graves甲亢小鼠动物模型,TSH受体可诱导刺激性TSHRAb和甲状腺功能亢进症(Endocrinology. 2012; 153(4): 2034–2042)。编码TSH受体的基因位于14q31号染色体上。TSHR属于G蛋白偶联受体家族,有7个跨膜区、1个大的胞外区和1个小的胞内区(图3)。TSH全受体由100-kDa糖基化744-氨基酸序列和20-氨基酸信号肽组成。全受体被切割成两个亚单位,α和β,由二硫键连接。50-kDa α亚基为水溶性且高度糖基化。TSH和TSHRAb与α亚基的富含亮氨酸的重复区域结合。30-kDaβ-亚单位不溶于水,含有跨膜结构域及其三个胞外环和三个胞质环,与LH/人绒毛膜促性腺激素(hCG)受体有70%至75%的同源性。TSHR在甲状腺细胞表面形成二聚体和多聚体复合物,可能增强了受体的稳定性。由于二硫键断裂,全受体在铰链区发生裂解。由于这种翻译后修饰,细胞外α-亚单位被去除。明显剪切的TSHR α亚基而不是全受体是Graves病的自身抗原(Thyroid. 2007; 17(10): 911–922)。受损滤泡细胞的α亚基脱落增强可能是放射性碘治疗后血清TSHRAb浓度升高的原因(EJE. 2008; 158(1): 69–75)

从Graves甲亢患者分离的刺激性TSHRAb与TSHR结合并激活Gαs和Gq信号通路,从而诱导甲状腺生长、增加血管形成以及增加甲状腺激素的产生和分泌(HormMetab Res. 2015; 47(10): 727–734;Endocrinology.2009; 150(1): 519–529)。相反,一些TSHRAb充当TSH拮抗剂,称为阻断TSHRAb;它们可能发生在一些自身免疫性甲状腺功能减退症患者中,也可能发生在治疗Graves甲亢后(CE. 1987; 27(4): 409–421;Horm Metab Res. 2015; 47(10): 727–734)。所谓的中性或裂解区TSHRAb既不阻断TSH结合也不阻断TSH作用;它们不诱导cAMP,但具有通过结合铰链区诱导细胞凋亡的潜力(Horm Metab Res.2015; 47(10): 727–734)

图3 人促甲状腺激素受体的结构(TSHR)

ECLs,细胞外环路;ICL,小的细胞内环路;LRD,富含亮氨酸的域;TMD,跨膜区。受体可能在激活后被裂解为α(或A)和β(或B)亚单位。α亚基被认为是从细胞表面脱落的。

病因学


因素、遗传变异和环境损伤之间存在复杂相互作用,决定了患者发生Graves病的易感性(图4)(EJE. 2014; 170(6): R241–R252)

图4 说明存既定因素、遗传变异和环境损伤的组合

如何导致Graves甲亢易感性的Venn图

既有因素

Graves病患者中女性占优势的情况仍不完全清楚。在所有Graves甲亢女性患者中,产后发生率为7.2%(EJE. 2008; 159(2): 161–165.),而胎次作为一个危险因素受到了广泛关注。与无子女的妇女相比,有子女的妇女患Graves病的相对风险为1.19(CI 1.14-1.24)(J Autoimmun. 2012; 38(2-3): J81–J87)。胎儿微嵌合体(胎儿细胞在母体组织中的持久性)可能通过母体对外源胎儿抗原的免疫反应引发自身免疫,但其对女性优势的贡献似乎有限(EJE.2006; 154(1): 39–45)。与这一假设不一致的是,最近有报告称,胎儿微嵌合体在健康对照组中比在Graves病中更常见(64% vs. 33%,p = 0.0004), 提示可能的保护作用(EJE. 2015; 173(1): 111–118)。更相关的可能是X染色体失活的表观遗传现象(X-chromosome inactivation,XCI):在女性细胞中,两条X染色体中的一条在胚胎早期失活。因此,女性组织是两个细胞系的嵌合,一个为父系X染色体,另一个为母系X染色体,通常比例为50:50。偏斜(skewed)XCI(人为定义为在≥80%的细胞中同一X染色体失活)的后果可能是一条X染色体上的自身抗原没有以足够高的水平表达以诱导耐受性(JCEM. 2005; 90(11): 5949–5953)。元分析证实了Graves病妇女中XCI的显著偏斜(比值比2.54,CI 1.58–4.10)(JCEM. 2014; 99(1): E127–E131)。foxp 3是Treg发育中的一个关键基因,位于X染色体上。在一些研究(但不是所有研究)中,FOXP3多态性与Graves病相关。

基因变异体

双生子研究表明,79%的Graves病易感性可归因于遗传因素(JCEM. 2001 86(2): 930–934)。已鉴定的Graves病易感基因包括甲状腺特异性基因(TSHR,Tg)和参与免疫应答调节的基因(HLA,CD25,CD40,CTLA4和PTP N2 2)。这些基因加在一起可能不足以解释Graves病超过10%的可遗传性(Nat Genet. 2011; 43(9): 897–901);接下来肯定会有更多仍未被发现的基因位点,每一个都应有一点贡献。TSHR基因与Graves病关系最为密切,但不常见的大内含子1中SNPs的功能后果尚不清楚(Horm Metab Res. 2015; 47(10): 753–766)。它们可产生RNA剪接变体,从而增加自身抗原TSHR α亚基的水平。或者,SNP携带者可能具有较少的胸腺TSHR转录物,从而降低对TSHR的中枢耐受性。甲状腺球蛋白基因中的多个SNP与Graves病和桥本氏病都有关联(J Autoimmun. 2015; 64: 82–90)。在Graves病中描述了HLA-DRβ1和甲状腺球蛋白变体之间可能的相互作用,这将导致与疾病相关的甲状腺球蛋白-SNP等位基因更有效地呈现给T细胞(Thyroid. 2006; 16(4): 351–355)。免疫调节基因HLA、CD25、CD40、CTLA4和PTPN22都参与免疫突触,其中HLA分子中复合的抗原肽由抗原呈递细胞(APCs巨噬细胞、树突细胞,但也包括B细胞)与T细胞上的T细胞受体(TCR)的结合。

三分子复合物(HLA,抗原肽,TCR)的形成,通过白介素2受体(IL2R αCD25是IL2Rα链的标志物)并通过诱导T细胞上的CD40配体诱导共刺激,该配体与APC上组成型表达的CD40结合。CTLA4最终被诱导,从而终止免疫反应。这些基因的多态性可能在功能上阻碍中枢和外周耐受的正常发展,并改变T细胞与免疫突触中APC的相互作用(J Autoimmun. 2015; 64: 82–90)。它们赋予AITD病和其他自身免疫性疾病的易感性,解释了多种自身免疫性疾病的同时发生(EJE. 2014; 170(6): R241–R252)。AITD的单个基因座的比值比相当低(< 2.0),但HLA的比值比略高(2.0–4.0)。HLA-C是一种HLAI类分子,与HLA II类分子(HLA-DRB1、DQA1和DQB1)相比,其与Graves病的相关性更强,至少在高加索人中是如此(Hum Mol Genet. 2007; 16(18): 2149–2153)。这很有价值,因为HLA I类分子向免疫细胞提供内源性抗原,包括来自病毒的抗原,这些抗原可能会引发AITD病。值得注意的是,Graves病与胸腺髓质上皮细胞中表达的自身免疫调节基因(AIRE)突变之间缺乏关联,导致胸腺中无法正确表达自身抗原;AIRE突变导致自身免疫性多腺体综合征1型编码淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶的PTPN22基因多态性是另一个易感基因(HumImmunol. 2016; 77(8): 643–651),对Graves病发病年龄具有基因剂量依赖性影响(CE. 2005; 62(6): 679–682)

环境污染

碘诱导的甲状腺自身免疫与TgAb有关,Tg上一个隐藏表位的暴露有助于在人类中建立这种关系(JCEM. 2013; 98(11): E1768–E1774)。纵向流行病学研究表明,在碘缺乏地区进行碘强化最初会导致毒性多结节性甲状腺肿和Graves甲亢的发病率短暂增加。然而,从长期来看,甲状腺毒症的发病率有所下降,这主要是由于毒性多结节性甲状腺肿病例减少,但也由于Graves病病例减少(尽管程度较轻)(EJE. 1995; 132(5): 546–549.; CE. 2018; 89(3): 360–366)

吸烟

吸烟是公认的Graves病风险因素(CE. 2013;79(2): 145–151)。与从不吸烟者相比,当前吸烟者患Graves甲亢的比值比为3.30(CI 2.09–5.22)。戒烟几年后,这种风险消失了。

酒精

适度饮酒可显著降低Graves甲亢的风险。比值比为1.73(CI 1.17–2.56),0单位/周;1-2单位/周,1.00(参照);3-10单位/周,0.56(0.39–0.79);11-20单位/周,0.37(0.21–0.65);21+单位/周,0.22(0.08–0.60)(EJE. 2014; 170(6): R241–R252;CE. 2013; 79(1): 111–119)。未发现与酒精类型的相互作用。

从中国的人群研究中可以明显看出,低硒摄入可能是自身免疫性甲状腺炎和甲状腺功能减退的危险因素,但不是Graves甲亢的危险因素(JCEM. 2015; 100(11): 4037–404)

应激

在Graves甲亢的早期描述中已经涉及到应激性生活事件(Thyroid. 2010; 20(3): 291–300)。关于Graves病发病前暴露于严重情绪应激的大量报告支持因果关系(Endocrine. 2015; 48(1): 254–263),但缺乏关于该问题的前瞻性研究(EJE. 2014; 170(6): R241–R252)

感染

不同抗原之间的相似性可能导致特异性交叉(分子模拟)。细菌/病毒与人类蛋白质之间的抗原相似性很常见。研究最好的例子是小肠结肠炎耶尔森菌(YE)感染。来自Graves病患者的IgG抑制TSH与YE外膜的结合,相反,来自YE感染患者的IgG抑制TSH与甲状腺膜的结合。YE外膜蛋白与TSHR抗体的表位之间存在交叉反应性(J Immunol. 2013; 190(11): 5373–5381)
尽管有分子模拟的明确证据,但流行病学研究尚未检测到YE感染与AITD之间的关联(ClinExp Immunol. 2011; 165(1): 38–43)。局部损伤(无论是外伤还是感染)可能导致甲状腺炎性浸润和细胞因子的产生,从而诱导HLA II类表达;这可能有利于易感个体中甲状腺抗原的呈递和局部自身反应性甲状腺特异性T细胞的激活(ER. 1993;14(1):107–120)。许多感染(如肠道病毒、幽门螺杆菌、呼肠孤病毒)与Graves病有关,但尚未获得这些感染的确凿证据。唯一的例外是丙型肝炎病毒(HCV),这似乎是唯一一种明显与自身免疫性甲状腺炎风险增加相关的感染因子(JAutoimmun. 2010; 34(3): J322–J326)。HCV可感染人甲状腺细胞,导致产生促炎细胞因子,从而增强自身免疫反应(Thyroid. 2013; 23(7): 863–870)

药物

干扰素-α对甲状腺细胞有直接的细胞毒性作用,但也可引起破坏性的旁观者免疫反应。使用干扰素-α和利巴韦林联合治疗丙型肝炎与10.4%的TSH抑制相关,其中0.8%是由于Graves病,9.6%是由于破坏性甲状腺炎(CE. 2010;73(2):249–256)。口服避孕药等外源性雌激素与较低的Graves甲亢风险相关(Br Med J. 1978; 2(6151): 1531;CE. 2003; 59(3): 396–401)
Graves甲亢可能发生在诱导性淋巴细胞减少症后的淋巴细胞恢复期间(称为免疫重建综合征)。在骨髓或造血干细胞移植后(CE. 2014; 80(5): 629–632),在针对人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral Therapy,HAART)期间观察到3%(JCEM. 2015; 100(3): 779–787),在针对多发性硬化的阿仑单抗治疗期间观察到30%(Lancet. 1999; 354(9191): 1691–1695)。阿仑单抗(Alemtuzumab)是一种人源化抗CD52单克隆抗体,可诱导淋巴细胞从循环中快速和长期耗竭,导致深度免疫抑制,随后进入免疫重建期。最后一次服用阿仑单抗(Alemtuzumab)后,Graves甲亢的中位发病时间为17个月(范围为2-107个月)(JCEM. 2018; 103(8): 3010–3018)。在这种情况下,Graves甲亢通常需要根治性治疗或长期ATD治疗。此外,甲状腺状态波动和TSHRAb阳性甲状腺功能减退症的高频率提示这些患者在阻断和刺激TSHRAb之间转换。
免疫检查点抑制剂是一类与频繁甲状腺副作用相关的新型抗癌药物(具体可见公众号内链接)。Ipilimumab(伊匹单抗)是一种抗CTLA4的单克隆抗体,可阻断对T细胞的抑制信号,从而延长对肿瘤细胞的刺激免疫应答(CE. 2017; 86(4): 614–620)。Nivolumab(纳武单抗)和pembrolizumab是抗程序性死亡蛋白1 (PD1)的抗体,该蛋白在活化的T细胞上上调。通过中断PD1与其配体PDL1的结合,肿瘤微环境中的效应T细胞活性增加(CE. 2017; 86(4): 614–620)。由于破坏性甲状腺炎,使用这些检查点抑制剂治疗可能导致亚临床甲状腺功能亢进,罕见导致Graves甲亢)(CE. 2017; 86(4): 614–620;Thyroid. 2017; 27(7): 894–901;Case Rep Endocrinol. 2016; 2016: 2087525)

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其实能忍受上面如此枯燥的专科内容并且看到这个“PS”的,基本只剩下内分泌的专科医生了

,但是,如果你是非内分泌专科医生,竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容,甚至还想加群,那就按照PS中的步骤来吧,欢迎你

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