Pemigatinib之后，最值得期待三大靶点新药Tivozanib、ivosidenib和infigratinib

1、Tivozanib一线治疗晚期肝癌，ORR为21%，DCR为63%

《British journal of cancer》报导了一个抗血管生成抑制剂新药Tivozanib单药一线治疗肝癌的试验结果。

tivozanib是VEGFR-1/2/3的口服抑制剂。与索拉非尼相比：

1. tivozanib是VEGFR-1/ 2/3的一种强有力的、高度选择性的抑制剂，旨在优化阻断潜力，同时尽量减少非靶点效应。

2. 并且与索拉非尼相比，它的半衰期要长得多，允许每天服用一次。

3. 与索拉非尼不同的是，它与CYP3A4抑制剂没有相互作用。它没有相关的肝脏毒性或组织积累。为了进一步验证该药在晚期HCC患者的安全性和有效性。

本次临床试验对晚期肝癌患者进行了一项开放标签阶段1b/2试验。

该试验纳入33例未经过全身治疗的晚期HCC患者，对19例患者进行了疗效评估。该研究遵循3＋3设计，从1mg（剂量水平1，DL1）开始，计划升级到1.5mg（DL2），并允许降级到0.5mg（DL1）。Tivozanib每天口服一次，将推荐的第2阶段剂量（RP2D）定为每日1mg/os，在28天的周期里停药7天。中位随访时间为37.3个月。

研究结果：

1.中位PFS 为24周，24周PFS率为58%（90%CI：33-76，图 1a），有4例患者超过2年没有疾病进展。

2.中位OS为9.0个月（图 1b）， 一年和两年的OS率分别为40%和30%。

3.客观缓解率ORR为21%（n=4）, 总体疾病控制率DCR为63%（图2）。其中有4例患者达到部分缓解PR，8例（42%）有稳定的疾病（S D）。

大多数患者在影像学上有肿瘤缩小的证据，18例患者进行基线和治疗血清AFP测量。4例患者AFP下降>50%。AFP下降>50%的患者有较长的PFS和OS（未达到统计学意义）

安全性：总体来说，tivozanib耐受性良好。主要的不良反应为疲劳（63%，3-4：26%），腹泻（41%，3-4：0%），食欲下降（37%，3级和4级：3.7%），未见因毒性死亡。

随着抗血管生成抑制剂及“T＋A”的成功，目前多项临床试验正在评估抗VEGF药物与免疫检查点抑制剂联合应用于晚期肝癌，目前也在开展tivozanib也与PD-L1抑制剂durvalumab联合使用的研究。

二、IDH1/2 新药Tibsovo治疗胆管癌，DCR为53%

Agios Pharmaceuticals公司在今年的ESMO大会上公布了该公司的IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib），在治疗胆管癌的3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。Tibsovo显著提高患者的无进展生存期（PFS），将患者疾病进展或死亡风险降低63%。该公司计划在年底之前递交补充新药申请（sNDA）。

在名为ClarlDHy的全球性随机3期临床试验中，接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的胆管癌患者（携带IDH1基因突变）被分为两组，一组接受Tibsovo的治疗，另一组接受安慰剂治疗。截至2019年1月31日，124名患者入组Tibsovo组，61名患者入组安慰剂组。

试验结果表明：

Tibsovo组中位无进展生存期（PFS）为2.7个月，安慰剂组为1.4个月（HR=0.37， 95% CI：0.25-0.54，p<0.001）。

Tibsovo组患者6个月的无进展生存率为32%，12个月无进展生存率为22%。

Tibsovo组的疾病控制率达到53%，对照组为28%。

Tibsovo组的中位OS为10.8个月，优于安慰剂组的9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）。

3、FGFR新药infigratinib，DCR为83.6%！

最后不得不提的就是胆管癌明星靶点FGFR2，虽然已经有上市的pemigatinib，但是如果有更多选择药物，我相信对患者来说获益的可能性越大。今天分享FGFR2的另外一款新药。

Infigratinib（BGJ398）是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂，，2020年1月初被FDA授予快速通道资格。该II期研究最新结果，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。

这项试验共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。

试验的研究结果：

1、总体患者人群中，18例（25.4%）的患者部分缓解，41例（57.7%）的患者疾病稳定，8例（11.3%）患者疾病进展。

2、DCR为83.6% (95% CI, 72.5%-91.5%)，

中位DoR为5.4个月(95% CI, 3.7-7.4)，

中位PFS为6.8个月(95% CI,5.3-7.6)，

中位OS为12.5个月(95% CI, 9.9-16.6)。

3、不良反应：

最常见的TRAE是高磷血症，发生在73.2％的患者中。

其他常见的TRAE（所有级别）包括疲劳（49％），口腔炎（45％），脱发（38％）和便秘（35％）。

3/4级TRAE常见的是低磷酸盐血症（14.1％），高磷酸盐血症（12.7％）和低钠血症（11.3％）。

参考文献：

1、 Fountzilas, C., Gupta, M., Lee, S. et al. A multicentre phase 1b/2 study of tivozanib in patients with advanced inoperable hepatocellular carcinoma. Br J Cancer (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-0737-6

2、 https://www.onclive.com/printer?url=/publications/Oncology-live/2019/vol-20-no-24/novel-targeted-therapies-show-promise-in-cholangiocarcinoma

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