完全好转！靶向、化疗均失败，帕博利珠单抗三线治疗达CR！

前   言

混合型肝细胞性胆管癌（CHC）是一种罕见的原发性肝癌，预后比肝细胞癌（HCC）差。此前，已有研究证实免疫抑制剂对肝癌治疗有效，但其对CHC的影响尚不清楚。今天，我们就给大家介绍一例巨大型CHC患者，接受根治性切除后复发，经一线索拉非尼和二线GC化疗失败后，接受三线帕博利珠单抗治疗后完全缓解。

患者就诊过程及整体情况

基本情况：

患者，女，53岁，无相关高血压、冠心病、糖尿病史。

辅助检查：

放射学检查：有明显的肝脏肿瘤，最初的放射学检查没有肝外肿瘤的迹象。

肿瘤标志物：AFP为167000μg/L（参考值<10μg/L）和CA19-9 为48 kU/L（参考值<30 kU/L）。对原发性肿瘤进行MSI免疫组化分析，结果为阴性，说明MMR蛋白表达正常，故为非MSI型肿瘤。

临床诊断：

晚期低分化CHC肺转移，伴血管侵犯，原发肿瘤和转移灶PD-L1检测均为阴性，MSI免疫组化显示为MSS型肿瘤。

患者就诊过程及整体情况

1、手术切除

2016年2月，对左叶和V、VII段进行了根治性扩大切除。切除肿瘤包括一个最大直径为27cm的大病灶和两个直径分别为25mm和30mm的卫星病灶。切除面无肿瘤残留，组织学显示出低分化的CHC，伴有血管侵犯。患者术后恢复良好，但术后6个月复查CT，发现肺转移瘤6例，最大结节直径11mm。肺活检证实转移性低分化CHC，对原发性肿瘤和肺转移瘤进行PD-L1检测，结果均为阴性。

2、一线治疗：索拉非尼不耐受

2016年11月开始，接受索拉非尼治疗（每次400 mg，每日2次），但因为血管水肿，因此在1周后停用。

3、二线治疗：GC化疗方案疾病进展

2017年1月开始，接受GC方案【吉西他滨和顺铂分别在28天周期的第1天和第8天治疗，剂量分别为1400 mg（或1000 mg/m2）和35 mg（或25 mg/m2）】。然而，在治疗期间， AFP从710μg/L增加到1590μg/L，因此在治疗两个周期后停止。

4、三线治疗：帕博利珠单抗治疗达CR

2017年3月，接受帕博利珠单抗（2 mg/kg，每3周一次）治疗。3个月后首次CT反应评估显示，肺转移瘤由6例减至3例，最大直径由11例减至8mm，AFP水平在2个月内从1790下降到52μg/L，在帕博利珠单抗使用4个月后恢复正常（<10μg/L）。帕博利珠单抗治疗6个月，CT显示肺转移灶缩小，AFP稳定在5μg/L。治疗9个月后，肺转移灶完全缓解。截至2020年1月，即帕博利珠单抗治疗33个月后，患者情况良好，AFP保持正常，肝酶都在参考范围内。从2019年9月（帕博利珠单抗治疗30个月）起，胸部和腹部CT没有显示恶性肿瘤复发的迹象。治疗期间，患者出现了包括腹泻和肝炎在内的免疫相关不良事件（AEs）。经泼尼松龙和霉酚酸酯治疗后缓解。

总结

CHC的预后一般比胆管细胞癌好，但比肝细胞癌差。CHC的3年和5年总生存率分别为30%和18%。该患者肿瘤直径大、高AFP和CA19-9以及血管侵犯都是不良预后的标志。但之后帕博利珠单抗治疗使患者完全缓解，至今已维持了33个月。

我们知道免疫检查点抑制剂通过阻断T细胞检查点受体(如PD-1)发挥作用，从而增强针对肿瘤的免疫反应。而DNA错配修复缺陷（MSI）的肿瘤可能导致成千上万个体细胞突变的积累，这种高突变负荷使得这种肿瘤具有免疫原性，因此对免疫检查点抑制剂治疗敏感。但有趣的是，该患者无微卫星不稳定性，仍然可对帕博利珠单抗产生显著的反应，因此需要进一步研究。

参考文献：

Checkpoint Inhibition Causing Complete Remission of Metastatic Combined Hepatocellular-Cholangiocarcinoma after Hepatic Resection

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