新趋势！2020肺癌NCCN指南凸显免疫维持巩固理念，低毒长效防复发，学起来！
肿瘤全程治疗中，除了急性进展时可通过强攻足剂量用药来稳住病势，在平缓期如何利用合理的手段来长期维持病情不进展、甚至缓慢蚕食体内残余肿瘤细胞来达到“既病防变”，其实也非常关键。这种长时间用药的“维持巩固”理念，更能把肿瘤发展趋势及治疗布局转化成慢性病管理，是大家共同努力的目标。
正因如此，最新版的肺癌NCCN指南也强化了维持巩固的推荐，将拥有长效低毒特性的免疫药物PD1/PDL1作为长期维持使用推荐，适用人群非常广，涵盖晚期及III期肺癌患者。
非小细胞肺癌2020版NCCN指南的维持巩固两大推荐
2019/10/24
① 晚期肺癌的免疫维持
新版的NSCLC（非小细胞肺癌）指南上新增了免疫药物维持治疗的推荐。
对于一线方案使用PD1/PDL1等免疫治疗的患者（包括联合化疗或单用），在完成常规4-6个周期的治疗达到疾病稳定（CR/PR/SD）后，患者应该继续使用该免疫药物维持2年。
如果患者是在二线使用免疫治疗，维持治疗时间应该直到疾病进展。
免疫维持治疗的更新也是基于近几年PD1/PDL1/CTLA4等药物在临床试验中的使用设计。涉及免疫治疗的研究中，在标准治疗的4-6个周期后，多数情况下还会降免疫使用周期延长，一般维持治疗时间为1-2年。比如国内获批的肺癌免疫适应症，K药联合化疗一线治疗晚期肺癌的407研究中。在进行了PD1单抗K药（pembrolizumab）+化疗4周期治疗后，并没有结束，而是继续使用K药单药维持治疗了35个周期。
这种治疗设计可以明显增效，相比化疗组，K+化疗组的中位OS（总生存期）延长了4.6个月（15.9 vs 11.3个月，P＜0.001），中位PFS也有提升（6.4 vs 4.8个月，P＜0.001）。
② 不可手术的III期NSCLC患者的巩固治疗
除了晚期，维持巩固理念在局部晚期（III期）NSCLC很早就已经写在了指南上。对于不可手术切除的III期NSCLC患者，同步放化疗后，指南推荐使用PDL1单抗“I”药（德瓦鲁单抗，IMFINZI）进行巩固治疗。这也是指南上对III期肺癌的唯一免疫巩固治疗方案。本次指南对该方案进行了调整。
①巩固治疗新增脚注：使用 “I”药巩固治疗的患者，若未在放疗时接受全剂量化疗，则不建议再额外进行2个周期的化疗。“I”药的使用剂量为10mg/kg，2周1次，持续治疗1年。
②移除了顺铂100mg/m2（第1和29天）；长春碱5mg/m2/周x5周；同步胸部放疗。
这种用法也基于全球PACIFIC研究结果。这项研究针对的是III期中不可手术切除的患者，在同步放化疗后，紧跟上 “I”药巩固治疗1年，相比安慰剂。“I”药组的OS具有明显延长，3年生存率已经达到了史上最高的57%。这项结果为III期失去手术机会患者提供另一“治愈”机会以及长生存用药方案。
维持巩固的理念非常重要，以下展示两个真实案例给大家见识一番。
案例分享
2019/10/24
1.肺炎的发生不影响I药巩固治疗III期肺癌的疗效
患者68岁老年女性，具有长期吸烟史，因体检胸部X片发现左下肺肿块就诊。入院后进一步CT检查发现左下肺4cm的肿块占位，气管周以及隆突下淋巴结肿块。进行全身PET-CT检查显示确认左下肺块和纵膈疾病，胸外无其他转移病灶。脑MRI显示无脑转移。综上检查结果，最终临床诊断为不可手术切除的IIIA期肺腺癌。
经过讨论，医生最终为患者制定了诱导化疗+同步放化的治疗方案。患者首先接受顺铂联合培美曲塞的诱导化疗，随后开始同步放化疗，具体是顺铂/培美曲塞联合放疗。治疗结束1个月后进行CT复查，结果显示左肺病灶及纵膈淋巴结均有部分缓解，疗效评价为PR，没有新发病灶，且没有临床肺炎。
患者在同步放化疗后病灶并没有完全消退，后续使用了“I”药1年时间，病灶在治疗期间持续缩小。也是很好地证实了PACIFIC式免疫巩固的意义！
2.做到“治愈”！巩固治疗5个月后病灶完全消失了
一68岁男性吸烟患者，于2018年确诊为局部晚期（III期）鳞状NSCLC。由于患者纵膈淋巴结浸润，无法手术，故用同步放化疗治疗（60Gy+依托泊苷+顺铂）4周后，用I药巩固治疗，5个月后出现完全缓解CR。
免疫维持巩固治疗的理论优势及特点
2019/10/24
1.免疫巩固治疗弥补了同步放化疗的疗效不足
为何PACIFIC能取得成功？对于III期肺癌患者，为了让患者能有更好的耐受性，同步放化疗中的药物剂量和方案是做了减量的调整，这也是造成复发的隐患所在。因此在放化疗后再给予另一种低毒药物的治疗十分有必要。就如以上两个案例所见，不仅可以在保证安全性情况下做到进一步的缩小肿瘤作用，甚至还能达到“治愈”。所以，“I”药的搭配并非只是点睛之笔，而更像是雪中送炭。
2.PD1/PDL1的长效低毒特色是个维持治疗能手
免疫药物作用机制不同于传统的放化疗或靶向。PD1/PDL1能打破了肿瘤环境中的对T细胞的活性抑制，扭转了体内免疫的方向盘，达到长期的抗肿瘤作用。因此，对于PD1/PDL1治疗起效的患者，长远生存成为免疫的特色。而同时低毒属性也是免疫能够作为长期巩固治疗患者能否耐受的重要基础。比如PD1单抗O药在NSCLC的二线治疗中，5年生存率相比化疗提高了5倍（13.4% vs2.6%），并且PD1后疾病缓解的患者中有近三分一（32.2%）在五年时仍持续应答（化疗组5年DOR率为0%）。
3.免疫维持巩固可与常规治疗相辅相成，放大疗效
有研究显示，放疗或化疗可增敏后续的免疫治疗，因此在常规治疗结束后加上免疫巩固也是个策略。就拿放疗来说，放疗可以通过改变肿瘤细胞的生物学表型（如肿瘤相关抗原TAAs、MHC-I基因等，具体较复杂，可看下图简单理解），增强其对机体免疫系统的敏感性，进而增强机体抗肿瘤的免疫效应，从而与免疫治疗起到协同作用。这也许是放化序贯免疫的理论基础。而多项研究也证实，放疗可诱导出隔山打牛的远端治疗效应，使用PD1/PDL1时可以得到更好的体现和放大。
要把肿瘤活成慢性病，维持巩固治疗是很好的方法之一。肿瘤治疗已步入免疫时代，治疗理念已在逐步更新，就让这款新武器带领癌症患者走向长生存之道吧。