连发3篇SCI外文！PD1再挑战带给免疫治疗耐药挽救策略
PD1抑制剂作为新型抗癌药物，许多用法和特征还在临床挖掘阶段，比如对于耐药后的处理，除了转归化疗，能不能在进展后再次使用或再挑战（re-challenge）免疫药物，来解决无药可用的困境？这两天，肿瘤外文期刊接连发表了3篇关于PD1再挑战的个案和研究，一起来看看。
01
案例一：
初次用疗效差，穿插放化疗后再挑战O药竟可2年以上不复发！
一76岁男性患者，有吸烟史，确诊为晚期（IVB）肺鳞癌，EGFR/ALK阴性，PDL1表达为阳性（TPS 30%），体能情况ECOG PS为0。CT显示右上肺叶肿块影，伴有咳嗽和呼吸困难。患者一线接受卡铂+替吉奥（S-1）治疗4周期，再用替吉奥巩固治疗5周期，达到部分缓解PR。之后出现了脑转移，患者先是进行立体定向放疗（10Gy x 3fr），再使用PD1单抗O药（纳武利尤单抗）3mg/kg（2周1次）作为二线治疗。免疫治疗3周期后，淋巴结和脑转移灶增多，CEA从4.9微增至7.8ng/ml，评估为疾病进展PD。患者再次对脑病灶进行放疗（10Gy x 3fr），之后接受6周期的白蛋白紫杉醇作为三线治疗，达到部分缓解。3个月后，疾病再次进展。
图a为初诊时纵膈、肺门淋巴结和右肺上叶病灶；图b为O药治疗3周期后疾病进展；图c为三线白蛋白紫杉醇治疗后疾病再次进展。
患者进行了放疗后患者再次挑战O药（2mg/kg，2周1次）作为四线治疗。O药使用4个月后，CT显示淋巴结和脑转移灶缩小，达到PR。随后的两年内又进行了41个化疗疗程。目前，患者已经停止使用O药，已经有至少10个月的时间未出现疾病复发，情况良好。
图a为再挑战O药之前的淋巴结和脑转移灶；相比之下，图b显示患者再挑战O药4个月后病灶明显缩小；图c为开始再挑战O药两年后疾病稳定维持；图d为治疗结束的10个月后病灶未见复发。
深度解析
患者在二线使用PD1单抗的疗效不佳，先穿插了放疗和化疗后，再次挑战O药竟然达到2年以上不复发的神奇效果。研究者认为，这可能与放疗产生的“远隔效应”有关，放疗后激活了人体的全身免疫性反应，继而对后续的O药治疗起到增效作用。
02
案例二：
因不良反应停用O药，达完全缓解，再挑战O药时疗效佳且安全
一73岁吸烟患者，2008年前列腺根治性放疗缓解后，2013年11月确诊为晚期左肺下叶低分化肺腺癌，伴有胸膜和心包转移。基因检测EGFR和ALK阴性。患者在2014年1月开始接受卡铂+培美曲赛+贝伐单抗治疗，培美曲赛+贝伐单抗维持。疾病进展（新发肝转移灶）后，患者使用了6个周期的多西他赛，虽然达到疾病稳定SD，不过患者出现了抗利尿激素分泌失常的副肿瘤综合征，遂用厄洛替尼作为三线治疗。期间又穿插了放疗。三个月后疾病进展，患者换用长春瑞滨4个周期直至再次出现抗利尿激素分泌异常及肝、左肺转移灶增大。之后，患者换用O药（240mg，2周1次）治疗，在2015年8月-2016年1月共接受了10个周期，开始治疗2个月后副肿瘤综合征消失，治疗4个月后因出现2级转氨酶升高（免疫介导性肝炎引起）而暂停O药，开始口服强的松100mg/天治疗，在随后6个月逐渐激素减量。激素停药后，PET-CT检查未发现任何肿瘤病灶，评估为完全缓解CR，故没有再次使用O药。CR状态持续了整整14个月，才发现疾病进展，PDL1表达检测结果为强阳性（80%），同时还发现RET重排。放疗后完全缓解，9个月后右侧气管淋巴结转移，再次行放疗，达到完全缓解。12个月后，肺部新增结节，患者再次挑战O药并在两个月后达到部分缓解PR，在免疫治疗的10个周期中也未出现免疫性毒性。身体状态良好，无任何症状。
图a和b为O药治疗前，c和d为O药停止使用10个月后。
深度解析
该患者两次使用O药治疗的疗效都非常好。初次用PD1单抗就达到了肿瘤完全消失，虽然因为不良反应停药，但却可用激素稳定控制。随后再次使用O药时也未出现任何的不良反应。有多项研究显示，既往对PD1疗效好，以及出现免疫性毒性的患者，再次使用PD1治疗能有更好的疗效，本案例符合这种特征。
03
大样本数据证实：
PD1再挑战OS超1年，获益与既往PD1疗效挂钩
一项研究分析了法国国家数据库中2015-2016年使用O药治疗的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者。共有10452例，71%为男性，中位年龄为63.8±9.6年，44%为鳞癌。O药治疗中位持续时间为2.8个月，中位OS（总生存期）为11.5个月。有53.4%（5118例）患者在O药之后接受了其他治疗方案，其中29.6%接受PD1单抗（18例接受K药，其余为O药），包括1127例患者为治疗中断后恢复使用及390例患者在两次使用PD1之间穿插了化疗（属于再挑战组）。
恢复治疗组：两次PD1治疗间隔时间为9周，第二次PD1治疗持续中位时间为4个月。第二次启动PD1治疗的OS（OS2）为14.8个月。
再挑战组：两次PD1治疗间隔时间为11周，PD1再挑战的治疗持续中位时间为3个月。PD1再挑战的OS（OS2）为18.1个月，优于恢复治疗组。
对OS2进行COX分析，发现初次O药治疗持续时间是唯一影响变量。恢复治疗组中，与持续时间＜3个月的患者相比，3-6个月和≥6个月的HR分别为0.56和0.19。再挑战组中，与＜3个月相比，3-6个月和≥6个月患者的OS2 HR分别为0.35和0.19。这意味着，PD1再启动/再挑战的疗效与初次使用PD1的疗效相关，初次疗效越好，后续也越好。
研究结果提示，PD1再挑战是个多线耐药后可选的治疗方案，并且在两次免疫治疗之间穿插一些其他治疗方案可以对后续的PD1治疗起到一定的增效作用。另外，患者首次对免疫治疗的疗效或许可以作为后续PD1再挑战的疗效预测。
除了免疫药物再挑战，近年来也逐渐在研究PD1耐药后的其他治疗方案。小编列举几个典型方案，可作参考。
04
PD1耐药后的治疗策略
1.联合其他方案
① CMP-001联合K药
CMP-001是一种CPGA-DNA（ODN 2216）的TLR9（肿瘤内toll样受体9）激动剂，是个有30个碱基的天然DNA片段，用一个噬菌体蛋白包裹起来形成相对稳定的类病毒颗粒（VLP）。它能激活肿瘤相关的浆细胞样树突细胞产生干扰素，进而诱导抗肿瘤的全身反应。
在一项进行中的1b期研究中（NCT02680184），纳入了PD1单抗治疗后复发的晚期黑色素瘤患者，使用CMP-001（剂量为1-10mg，肿瘤内注射）±K药（帕博丽珠单抗）进行治疗。
共有144例患者可评估疗效，分别使用了不同CMP-001的配方，其中83例0.01%用聚山梨醇酯20（PS20），另61例用0.00167%。结果显示，0.01%PS20的CMP-001联合K药的ORR为25%，包括6例的完全缓解CR和15例部分缓解CR，另外还有4例在初次疾病进展时继续用该组合也成功达到了CR/PR。0.00167%配方CMP-001+K药的ORR为11.5%。中位DOR（缓解持续时间）未达到，在28例按RECIST评估起效的患者已经超过了16.9个月，在32例（包括进展后起效的4例）有效患者则超过25.2个月。
② Sitravatinib+O药
Sitravatinib是一款RTK抑制剂，在一项II期多中心研究中，队列1纳入了既往铂类化疗进展及PD1耐药的晚期尿路上皮癌患者，使用O药+ Sitravatinib治疗。在22例可评估疗效的患者中，ORR为27.27%（包括1例完全缓解CR），DCR高达95%。4例获得缓解的患者已经接受超过6个月的治疗。
③ ONCOS-102联合K药
ONCOS-102是一种溶瘤腺病毒，由 Targovax ASA研发。在一项研究中，纳入了PD1耐药的晚期黑色素瘤患者，使用ONCOS-102联合K药进行治疗。初步结果显示，ORR达到33%（3/9）。
2.更改成另一免疫通路药物
① PD1耐药后更换成PDL1单抗
同是针对PD1-PDL1通路的免疫治疗药物，PD1单抗和PDL1单抗之间却存在作用机制上的不同。也有案例报道，PD1单抗耐药后切换成PDL1单抗会有效（点击以下链接查看），不过缺乏大型临床数据。
② Siglec-15蛋白抑制剂
NC318是NextCure研发的靶向Siglec-15蛋白的单克隆抗体，而Siglec-15是PD1通路之外，陈列平教授发现的另一重要免疫“刹车”。NC318通过阻断siglec-15，恢复T细胞的正常功能以及在肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫力，从而防止肿瘤的增生。
在1/2期研究中，共纳入49例既往平均接受过3种以上治疗方案且疾病进展的晚期实体瘤患者（包括非小细胞肺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等），使用NC318进行治疗。在NSCLC队列中，10例患者可评估疗效，其中1例患者达到完全缓解CR，1例达到部分缓解PR，4例疾病稳定SD（其中3例SD时间超过16周），DCR为60%。
值得一提的是，Siglec-15的表达与PD-L1的表达并不重叠，反而有此消彼长的现象，因此靶向Siglec-15的NC318可能为那些对PD-1/PD-L1疗法产生耐药性的患者，或者PD-L1表达很低的患者提供一种新的治疗手段。
③ 更换使用CTLA-4抗体或者双免联合：
一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗研究：A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。此前公布的CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤三期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究显示A组数据与此前Yervoy三期数据差异不大，提示先使用PD-1无效不影响后续使用Yervoy。
3.选用其他方案
① 靶向NECTIN-4药物
近期，FDA批准了靶向nectin-4药物Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）上市，治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。这些患者曾经接受过铂基化疗和PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。
这一批准是基于一项包含125名患者的临床试验的结果。他们都已经接受过铂基化疗和PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。试验结果表明，患者的ORR达到44%，其中完全缓解率为12%，部分缓解率为32%。中位缓解持续时间为7.6个月。
② 抗血管药+化疗
可以选择尼达尼布联合多西他赛，雷莫卢单抗+多西他赛的方案。
③ PD1联合放疗，或化疗
参考文献：
1. Matteo Giaj Levra et al.Immunotherapy rechallenge after nivolumab treatment in advanced
non-small cell lung cancer in the real-world setting: A national data base analysis.2019
2. Keima Ito et al. A case of non-small cell lung cancer with long-term response after re-challenge with nivolumab.2019
3. Babak Baseri et al. Case Report An Exceptional Responder to Nivolumab in Metastatic
Non-Small-Cell Lung Cancer: A Case Report and Literature Review of Long-Term Survivors.2019
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