CSCO免疫指南公布！16大癌种如何使用免疫？疗效几何！速观！ / 开普饭

在PD1/PDL1免疫治疗快速发展全方位覆盖各类肿瘤的当前时代下，如何正确使用免疫治疗成为临床亟需。近日，中国临床肿瘤学会（CSCO）2020版（首版）免疫检查点抑制剂临床应用指南正式出炉，指南例数盘点了各大癌种目前的免疫使用线数和临床数据，信息量庞大且综合各大因素，缔造适合中国人群的免疫用药推荐。必学系列！

（以下癌种排列按人体解剖位置）

复发或转移性头颈部鳞癌

晚期头颈鳞癌被划分为鼻咽癌和非鼻咽癌两大部分。①鼻咽癌：由于目前国内外尚未有任何一个免疫检查点抑制剂获批用于治疗鼻咽癌。现有结果也均来自小样本数据，因此免疫药物用于鼻咽癌的治疗被列为III级推荐后线用药，有效率20%-34%不等。②非鼻咽癌：目前中国药监局批准了纳武利尤单抗用于治疗一线化疗耐药的PD-L1阳性患者二线治疗，该药也被列为Ⅰ级推荐。除了二线使用，FDA批准了帕博利珠单抗联合化疗（氟尿嘧啶+铂类）一线治疗晚期初治非鼻咽癌头颈鳞癌患者。形成“一线化免联合、二线单免挽救”的免疫治疗格局。

晚期食管癌

对于食管癌，目前免疫研究均局限在二线治疗上。在国内，恒瑞的卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗被批准用于晚期食管癌的二线治疗，因此作为二线治疗的I级推荐。纳武利尤单抗也有二线成熟数据，但未在国内获批，以II级推荐用于二线。晚期食管癌的免疫治疗“二线单免多家争鸣”，期待一线化免适应症的落地。

非小细胞肺癌

（1）驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌

①对于EGFR/ALK/ROS1驱动基因阳性的患者，免疫单药疗效有效：ROS1 17%、EGFR 12%， ALK 0%。目前一线治疗仍以靶向为主，如果考虑免疫联合靶向药，间质性肺炎发生率会明显增加，因此免疫对于这部分患者的一线治疗无缘！二线方面，对于靶向药物耐药的患者，使用单药免疫的疗效与多西他赛化疗疗效相当，因此单药免疫二线应用有限。而目前的一些化免联合效果不错，例如阿替利珠单抗联合贝伐单抗联合化疗、以及特瑞普利单抗联合化疗，取得不错的二线效果。对于有驱动基因突变患者来说，“先靶，靶向药物均耐药后进入化免”格局确立！

②对于非EGFR/ALK/ROS1驱动基因的其他基因突变，因数据有限，指南中仅做简要概述：

KRAS合并STK11/LKB1突变可能为免疫不获益人群，KRAS合并TP53突变，很可能成为免疫治疗的优势人群。STK11是调节细胞分裂的基因，研究显示STK11基因突变组中免疫浸润细胞较少，STK11基因突变与PD-L1表达呈负向关系[3]，这些结果表明仅STK11突变可能降低免疫治疗疗效。最近发表的IMMUNOTARGET研究对PD-1抑制剂和驱动基因突变亚组的结果进行了报道，截至2018年4月，一共纳入551名患者，大部分患者使用了纳武利尤单抗或帕博利珠单抗，最佳治疗反应分别为：KRAS 26%，BRAF 24%，ROS1 17%，MET 16%，EGFR 12%，HER2 7%，RET 6%，ALK 0%。

（2）无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌

①一线方面，对于PDL1≥50%的患者，单药使用帕博利珠单抗单抗即可，IA类I级推荐。但是对于PDL1在1%-49%的患者，单药帕博利珠单抗虽然获批，但获益不明显，以2A类推荐。

②一线方面，不依托于PDL1表达，所有的驱动基因突变阴性的患者均可以采用PD1/PDL1单抗联合化疗的方案，包括帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类、卡瑞利珠单抗+培美曲塞+卡铂、阿替利珠单抗+紫杉醇+卡铂+贝伐单抗、阿替利珠单抗联合白紫+卡铂。

③二线方面，单药免疫的地位稳固，I级推荐为纳武利尤单抗，II级推荐为帕博利珠单抗和阿替利珠单抗。

④III期不可切除的非小细胞肺癌患者，同步放化后+度伐利尤单抗巩固作为I级IA类推荐。

⑤辅助治疗方面，目前虽无免疫推荐，但已经有大批临床研究在进行（包括ANVIL、IMpower010、PEARLS、KEYNOTE-671和IFCT-1401等）。

⑥新辅助治疗方面，目前也无免疫的明确推荐，但目前已经有多项研究获得临床结果，单免术前新辅助、化免术前新辅助，都获得了可喜的pCR率（KEYNOTE-671、CheckMate816和IMpower030等，同时也有Ⅱ期研究已初现曙光，包括CheckMate159、NADIM、NEOSTAR和LCMC3）。明年有望突破。

广泛期小细胞肺癌患者

广泛期小细胞肺癌有两大免疫用法：

（1）PDL1+化疗，阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂和度伐利尤单抗联合依托泊苷+卡铂，IA类推荐；

（2）后线用药，对既往化疗耐药的患者，二线及后线可以使用单药纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，III级推荐。形成了“一线化免联合，后线单免”的使用格局。

乳腺癌

乳腺癌的免疫成绩很惨淡。在一线治疗和围手术期处理方面分别有2个免疫的III级推荐，力度较低。推荐阿替利珠单抗联合白紫一线治疗晚期PDL1阳性三阴乳癌；推荐帕博利珠单抗+化疗术前新辅助+AC+手术+术后K药辅助9周期的围手术期处理三阴乳癌，2A类证据。当然在注释中指南也提及了免疫药物联合化疗、放疗、PARP抑制剂、HER2靶向在乳癌的探索研究和初步结果。对乳癌来说，形成了“三阴为主，各类联合尚在探索”的免疫格局。

晚期胃癌

胃癌的免疫数据还是比较有趣的，有三大类推荐：

（1）对于MSI-H的晚期胃癌，一线II级推荐帕博利珠单抗单抗，MSI-H在胃肠肿瘤的常规检测还是有必要的。

（2）而有意思的是，在一线治疗的III级推荐中，对于HER2阴性PDL1≥1%的晚期胃癌患者，可以使用K药单药。而非化免联合。这是基于Ⅲ期KEYNOTE-062研究，结果显示，帕博利珠单抗或化疗能够给PD-L1 CPS≥1胃癌或胃食管交界处癌患者带来OS获益，帕博利珠单抗对比化疗显示非劣效，达到研究终点；但帕博利珠单抗联合化疗对比化疗，PD-L1 CPS≥1 或10患者PFS和OS并无显著性差异，未达到临床研究终点，因此，不推荐在晚期胃癌的一线治疗中，采用帕博利珠单抗联合化疗。这与我们化免联合覆盖一线的思维很不一样，着重显示一下。当然我们看到只给予了III级推荐，尚不完全明确。

（3）二线无免疫推荐，三线推荐单药纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的治疗。胃癌的免疫格局，可以说是“一线特异人群，二线空档，三线单免，整体较弱”。

晚期肝细胞肝癌

阿替利珠单抗联合贝伐单抗是晚期肝癌一线的选择推荐。注释中也提及“帕博利珠单抗联合仑伐替尼的研究数据，非常可期，目前进展中。国内也有阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的一线尝试等。肝癌二线，有三种PD1单药获批，包括卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗。形成了“一线免疫联合，二线单免，联合各线大趋势”的免疫布局。

晚期结直肠癌

结直肠癌的数据还是主要集中与MSI-H/dMMR这类患者人群中，对于一线不耐受化疗的，一线化疗耐药的、二线化疗耐药的，免疫单药的疗效整体不错。

晚期肾癌

（1）晚期肾透明细胞癌

肾透明细胞癌的治疗按照MSKCC预后风险的高低，免疫推荐力度不同。

1）对于低复发风险的肾透明细胞癌患者，单靶的地位还是很高，靶免联合的推荐级别为II级和III级，包括帕博利朱单抗联合阿昔替尼、avelumab联合阿昔替尼、阿替利珠单抗联合贝伐单抗。

2）对于中高风险的晚期肾透明细胞癌患者，靶免联合成为I级IA类推荐，帕博利珠单抗联合阿昔替尼。对于靶向耐药的肾癌二线治疗，纳武利尤单抗单抗为I级IA类推荐，帕博利珠单抗联合阿昔替尼、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为II级推荐、avelumab联合阿昔替尼为3类推荐。对于肾透明细胞癌来说，形成了“低风险先靶后免，中高风险靶免一线”的免疫用药格局。

（2）肾非透明细胞癌

免疫在这类患者中应用要比透明细胞肾癌作用弱，在II级推荐上，PD1单抗和PDL1单抗联合贝伐单抗有推荐，但是证据级别均为2B，较弱。有待进一步的数据支持。

尿路上皮癌

在尿路上皮癌部分，免疫的研究探讨非常广泛。五大用途：

（1）对于不耐受化疗的晚期尿路上皮癌一线，采用K药和T药单药，给了III级3类推荐；（2）在二线治疗上，K药的获得了II级IA类推荐，其他多种PD1/PDL1单抗都在III类推荐。

（3）PDL1单抗avelumab开展的JAVELIN Bladder 100研究，对比avelumab加上最佳支持治疗与最佳支持治疗单独作为维持治疗完成一线含铂化疗后疾病未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。开发出了一线化疗后免疫维持治疗的用法。

（4）术后辅助治疗，目前多项研究开展，IMvigor 010研究、CheckMate 274研究等。（5）术前新辅助，多项研究开展并获得初期结果，PURE-01、NABUCCO、BLASST-1研究等。尿路上皮癌形成了“一线补缺、一线免疫维持、二线绝对位置、新辅助和辅助”全面布局的五大用途。

宫颈癌

宫颈癌是妇瘤中比较适合免疫治疗的癌种。目前在二线治疗上，帕博利珠单抗以II级2A类推荐用于PDL1阳性或有MSI-H/dMMR的患者治疗。注释中也提了放疗后免疫辅助的研究。宫颈癌目前处在“二线单免，使用方法尚待探索”阶段。

复发或转移性子宫内膜癌

很多人不知道的是，MSI-H/dMMR在子宫内膜癌发生率最高，因此，对于晚期子宫内膜癌，要注重筛查这部分人群，阳性患者可以采用免疫单药治疗。除此，还有PD1联合仑伐替尼的靶免联合方案的探索成功，获得了III级2B类推荐。子宫内膜癌的免疫布局“特异人群单免即可获益，期待靶免联合方案”。

复发性卵巢癌

卵巢癌的免疫应用目前地位有限，仅有MSI-H/dMMR阳性患者获得PD1单抗II级推荐，注释中提及了PD1联合PARP抑制剂靶免联合方案的探索。期待更多免疫数据

黑色素瘤

黑色素瘤作为肿瘤突变负荷最高的肿瘤，是所有癌种中免疫疗效最好的。在皮肤和肢端黑色素瘤，免疫已经成为术后辅助，晚期一线、二线的首选用药。地位确立。对于免疫疗效稍弱的黏膜黑色素瘤，单免疗效不够，特瑞普利单抗联合阿昔替尼做出了不错的成绩，获得了II即推荐。黑色素瘤形成了“免疫成为主治疗方式、全方位应用，黏膜需靶免加持”的免疫布局。

复发/难治性恶性淋巴瘤

淋巴瘤亚型众多，这其中，经典霍奇金淋巴瘤的免疫疗效确立，信迪利单抗和卡瑞利珠单抗获得了I级IA类推荐。原发纵膈大B细胞淋巴瘤二线应用也得到了II级IA类推荐。其他亚型目前只有小型的探索数据。

皮肤癌（非黑色素瘤）

对于发生率较低的这一皮肤癌，免疫也表现出绝佳的疗效。

最后，指南还给出了免疫的iRECIST标准。免疫作为一种完全不同于放化疗的治疗方式，存在假性进展、超进展等特性，因此，其疗效评价体系也与传统的RECIST标准不同。临床在应用免疫治疗评价疗效时需要参照免疫的定制评价体系，避免误判漏判。

感谢辛苦编纂的医生、老师们！

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