FDA再批适应症，PD1单抗opdivo进军术后辅助

2017.12.20，FDA官网发布，加速批准PD1单抗nivolumab作为术后辅助治疗，用于淋巴结受累或转移的黑色素瘤患者手术完全切除后的单药辅助治疗。而在此之前opdivo已经以单药或与伊匹单抗联合获批用于不可手术切除或转移黑色素瘤患者的治疗。随着适应症的不断扩大，黑色素瘤的治疗逐渐进入免疫时代！

该批准基于一项随机双盲临床试验checkmate238，该试验共纳入906例完全切除的临床分期IIIB/C期或IV期的黑色素瘤患者。临床分期IIIB (34%),  IIIC (47%), IV (19%), M1a-b (14%), BRAF V600突变(42%), BRAF野生 (45%)。所有患者随机分组至opdivo（nivolumab）组（3mg/kg，每2周一次）或ipilimumab组（10mg/kg，每3周一次，共4周，后从24周开始每12周使用一次共1年）。手术切除方面，试验要求所有患者在随机分组前12周内接受过黑色素瘤的的完整手术切除且保证手术切缘为阴性。试验主要疗效指标是无复发生存时间（RFS），定义为从随机分组时间到首次复发时间或新原发黑色素瘤或任何原因的死亡。

最终结果显示，在同一截止时间下，opdivo治疗组，34%的患者发生复发或死亡，明显小于对照组ipilimumab，该组同一时间发生死亡的概率为45.5%，两组具有明确的统计学差异(HR 0.65;95% ，p<0.0001)。下面显示两组整体患者复发时间的曲线图也非常清晰得分开。

当然由于接受治疗未复发的患者较多，仍然未得到整体中位的RFS值。特别是opdivo组，患者中位接受opdivo治疗的时间为11.5个月，74%的患者都大于6个月。期待最终的RFS数值。

安全性方面，9%接受opdivo治疗的患者因不良反应暂停用药。最常见的不良反应包括乏力、腹泻、皮疹、骨肌疼痛、皮疹、头痛、恶心、上呼吸道感染以及腹痛。最常见的免疫介导的不良反应包括皮疹（16%）、腹泻/结肠炎（6%）以及肝炎（3%）。耐受性可，与其他癌种报道一致。

此类患者用药的推荐剂量为：opdivo 240 mg 每2周一次，最多1年。

黑色素瘤的免疫治疗时代

最后，为大家再回顾一下黑色素瘤目前的免疫治疗的适应症及数据。

适应症一：用于之前治疗过的转移性黑色素瘤患者。

依托试验：checkmate037研究

试验数据：采用opdivo治疗之前接受过伊匹单抗治疗或BRAF突变患者使用BRAF抑制剂耐药后的黑色素瘤患者，患者ORR为32%（共120例），其中有4例患者达到完全缓解，34例患者达到部分缓解。

适应症二：用于之前未接受治疗的转移性黑色素瘤患者。

依托试验：checkmate066

试验数据：试验纳入418例晚期初治患者，随机分组至opdivo治疗组及达卡巴嗪治疗组，两组有效率分别是34%：9%，PFS是5.1月：2.2月，OS数据未成熟也有差异。Opdivo一线治疗优势明显。

适应症三：与ipilimumab联合用于之前未接受治疗的晚期黑色素瘤患者。

依托试验：checkmate067

试验数据：纳入945例晚期初治患者，随机分组至nivolumab+ipilimumab组，nivolumab单药组以及ipilimumab单药组，三组的ORR分别是50%：40%：14%。

适应症四：用于局部晚期或转移的黑色素瘤患者完全手术切除后的术后辅助。

依托试验：checkmate238

试验数据：见上。

黑色素瘤作为肿瘤突变负荷排名第一的癌种，其基础的基因属性便青睐于免疫治疗。很多黑色素瘤患者目前也得益于此。因此免疫治疗的理念也应逐步融入到晚期黑色素瘤的临床管理理念里。

参考：https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm590004.htm.