JCO ：卵巢癌一线用贝伐单抗有点浪费，应该这么用！
日前，JCO杂志公布了GOG-0218研究的最新OS结果，贝伐单抗一线治疗卵巢癌，并不能延长OS。贝伐单抗在一线治疗领域仍需继续努力，不过在铂敏感复发、铂耐药复发卵巢癌，贝伐单抗均有显著获益。近年来，抗血管药物在卵巢癌研究火热，除贝伐单抗，还有阿帕替尼、西地尼布等等。
一
贝伐单抗
1.GOG-0218：贝伐单抗一线维持治疗卵巢癌未能改善生存
GOG-0218是一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，包括2个试验组和1个对照组，对照组患者接受每21天为1个周期共6个周期的紫杉醇（175 mg/m2）+卡铂（AUC 6）化疗后，给予每21天为1个周期共16周期的安慰剂维持治疗。为了减少出血并发症，贝伐珠单抗联合治疗从化疗第2个周期开始。贝伐珠单抗同步治疗组接受化疗联合贝伐珠单抗治疗（第2~6个周期）；贝伐珠单抗同步-维持治疗组在同步治疗基础上给予单药维持（第7~22个周期）。患者按1∶1 ∶1分配至3个治疗组。
研究共入组1873例患者，结果显示，贝伐珠单抗同步-维持治疗组对比对照组，进展风险降低28%，中位PFS分别为14.1个月和10.3个月（HR 0.717；95% CI：0.625~0.824，P<0.001）。
相比于对照组（中位OS为41.1个月），贝伐珠单抗同步-维持治疗组并未显示出生存优势，中位OS为43.4个月（P=0.53）；贝伐珠单抗同步治疗组也未观察到OS优势，中位OS为40.8个月（P=0.34）。
2.2019NCCN指南补充推荐贝伐单抗的维持治疗
2016年，FDA批准贝伐单抗联合化疗用于铂敏感卵巢癌，2019NCCN指南补充推荐贝伐单抗的维持治疗。
均基于一项Ⅲ期的OCEANS试验和一项Ⅲ期的GOG-213试验。在OCEANS试验中，贝伐单抗+卡铂+吉西他滨相比卡铂+吉西他滨，中位PFS显著延长。在GOG-213试验中，贝伐单抗+卡铂+紫杉醇相比卡铂+紫杉醇，中位OS显著延长。
3.FDA批准贝伐单抗与紫杉醇+卡铂或吉西他滨+卡铂序贯贝伐单抗维持治疗铂类敏感复发的患者。
在AVF4095g研究中，将既往铂类化疗敏感但后续复发的患者随机分组至贝伐单抗联合化疗组或单独的化疗组，结果显示：PFS联合组明显提高，分别为12.4:8.4个月。ORR分别为78%：57%。
4.FDA批准贝伐单抗与紫杉醇+脂质体阿霉素或拓扑替康联合治疗铂类耐药的至少接受二线化疗的铂类耐药复发的患者。
在MO22224研究中，将既往铂类化疗耐药复发的患者分别分配至贝伐单抗联合化疗组（紫杉醇+阿霉素/拓扑替康）或单独化疗组，结果显示：在化疗上加上贝伐单抗可显著改善PFS，两组分别为6.8:3.4个月。OS分别为16.6:13.3个月。
5.K药+贝伐单抗+环磷酰胺治疗铂耐药，控制率达95%
该研究共纳入40例患者，均为晚期或复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌铂类耐药或拒绝铂类治疗患者。中位年龄为 62岁(范围40-88)。患者既往接受治疗的中位线数为3.2线,只有14例(35%)和 5例 (12.5%)既往分别接受过贝伐单抗或环磷酰胺治疗。其中有33例 (82.5%)为高级别浆液性, 2例(5%)低浆液性, 2例(5%)透明细胞, 2 例(5%)透明细胞和浆液混合性和1例 (2.5%)子宫内膜样。治疗方案为：200mg的K药+15 mg/kg的贝伐单抗（每三周一次）,另外每天口服50毫克环磷酰胺, 直到疾病进展或不可接受的毒性。该试验的研究目标包括安全性、临床疗效(CR 、 PR、 SD)、缓解率、PFS、生活质量等。目前有11名患者仍在接受治疗。
结果发现，6个月或8次治疗后, 疾病控制率达到62%，总的中位随访时间为 14.7个月, 16名(40%)患者达到PR, 22名(55%)患者达SD，只有2例 (5%)疾病进展。疾病总控制率达到95%，总缓解率达到40%！并且超过77% 的患者的肿瘤大小比基线有所下降。所有的患者中，铂敏感和不敏感患者6个月无进展生存率 (PFS) 分别为100% 和 59% (P =0.024)。此外, 该方案安全性和耐受性良好。最常见的不良事件 (Ae) 是疲劳、高血压、腹泻、恶心、呕吐等。
6.贝伐单抗联合生育三烯酚治疗铂耐药，控制率为70%
恶性细胞增殖和侵袭的抑制作用。生育三烯酚还可以抑制VEGF，抑制内皮细胞的增殖，从而抑制肿瘤新生血管的形成，因此联合贝伐单抗的累加效应在理论上是可以预期的。这项Ⅱ期研究旨在探讨贝伐单抗联合生育三烯酚治疗铂耐药卵巢癌患者的有效性和安全性。
这是一项开放的、单臂的Ⅱ期试验，共纳入23例组织学确诊的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。患者的基线特征如下图所示，大多数患者为Ⅲ期卵巢癌，病理以浆液性为主，既往化疗方案的中位数为4.0，所有患者均为铂耐药，一半以上的患者既往接受过贝伐单抗治疗。治疗周期中位数为6个，20%的患者治疗时间超过12个月。
23例患者中有20例患者可评估疗效，疾病控制率为70%（14/20）。中位PFS为6.9个月，20%的患者无进展生存一年以上。中位OS为10.9个月，25%的患者生存期达到一年。既往接受过贝伐单抗治疗的患者与未接受过贝伐单抗治疗的患者PFS、OS均没有显著差异。
7.尼拉帕尼+贝伐单抗vs尼拉帕尼治疗铂敏感复发卵巢癌，延长PFS一倍
2019ASCO报道了一项针对铂敏感复发性卵巢癌（PSROC）的PARPi+BEV联合治疗vsPARPi单药随机对照研究，不论已接受前期治疗次数。在本项随机、开放的临床2期研究中，入组患者为具有可测量或可评估病灶的高级别浆液性或子宫内膜样PSROC，经1:1随机分为两组，单药组口服尼拉帕尼300mg，qd，联合治疗组口服尼拉帕尼300mg qd+静脉使用BEV 15mg/kg q3w，直到疾病进展。
试验入组患者97人，48人为单药组，49人为联合治疗。联合治疗显著改善PFS：中位PFS为11.9月 vs 5.5月，分层因素调整后的危险比（HR）为0.35,95%置信区间（CI）为0.21-0.57，P＜0.001。
二
西地尼布
1.西地尼布单药治疗卵巢癌,PFS显著提高，OS没有显著差异。
由于3 期 ICON6 研究的数据结果等原因，阿司利康撤回西地尼布（Cediranib）在欧洲寻求获批用于治疗某些卵巢癌患者的上市申请，并称专注于西地尼布与其它药物的合并用药研究。最新研究表明，与单药奥拉帕尼相比，奥拉帕尼联合西地尼布可以改善铂类敏感的卵巢癌患者的无进展生存期和客观缓解率。
2.西地尼布联合奥拉帕利提高非BRAC突变患者的PFS和OS
这项随机、开放标签的II期研究在2011年10月至2013年6月期间，纳入90名患者，研究对象遍及美国9个学术中心。数据截止日期为2016年12月21日，中位随访时间为46个月。研究对象为病理组织学诊断为高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌，或存在有害的胚系BRCA1/2突变(gBRCAm) 的铂敏感复发性卵巢癌患。受试者随机分为奥拉帕利胶囊400mg /一天两次（奥拉帕利单用组），或者西地尼布胶囊30mg /一天一次、奥拉帕利胶囊200mg / 一天两次（西地尼布/奥拉帕利联用组），直至疾病进展。
最新结果表明，西地尼布/奥拉帕利联用组的中位PFS仍显著长于奥拉帕利单用组 (16.5 vs.8.2个月, HR 0.50; P=0.007)。基于BRCA突变状态的分层分析表明联合治疗显著改善未知状态或野生型gBRCA的患者的PFS(23.7 vs 5.7个月, P=0.002)和OS(37.8 vs 23.0个月,P=0.047)，但是总研究人口的OS并无显著差异 (44.2 vs 33.3个月, HR 0.64;p=0.11)。gBRCA突变患者两组间PFS和OS相似。西地尼布/奥拉帕利联用组最常见的3/4级不良事件仍然是疲劳、腹泻和高血压。
3.PARP耐药怎么办？奥拉帕利联合西地尼布显疗效
该研究为评估奥拉帕尼联合西地尼布治疗PARP抑制剂耐药进展的HGSOC患者疗效的II期试验。该研究纳入34例患者，分为三组，：i）PARPi（PS）后铂敏感，n=11，ii）PARPi（PR）后铂耐药,n=10和iii）PARPi进展后化疗再次激发的探索队列,n=13（PE）。患者接受olaparib片剂150mg BID与西地尼布20mg QD直至进展或不可接受的毒性。每8周进行一次CT扫描。在9/11 PS，8/10 PR和7/13 PE患者中发现BRCA1/ 2突变。
结果显示，16周PFS分别为：PS为54.5％，PR为50％，PE为36％。
1年OS率PS为81.8％，PR为64.8％，PE为39.1％。
疾病控制率为64.7%，4例患者部分反应（PR中2个，PE组中2个）和18例患者稳定疾病。
主要相关不良事件为贫血，高血压，腹泻和疲劳，3级<10％。
三
阿帕替尼
1.阿帕替尼单药治疗6例晚期难治性卵巢癌，DCR为50%
天津医科大学第二医院收治6例常规治疗失败的晚期卵巢癌患者，经手术、化疗等常规治疗后行影像学检查评估为疾病进展，患者的基本情况如下。
6例患者起始剂量均为500mg/次，1次/d，2例患者应用2周后无严重不良反应（Ⅲ/Ⅳ度），调整至维持剂量为750mg/次，1次/d；2例患者血压较前升高，并出现Ⅱ～Ⅲ度手足综合征，维持500mg/次，1次/d；2例患者体质较弱，给予250mg/次，1次/d；维持治疗。
结果显示，CR为0例，PR为2例，SD为1例，PD为3例。ORR为33%（2/6），DCR为50%（3/6）。其中仅1例患者在口服药物半个月后，肝脏病变较前缩小20%，口服靶向药物1个月后，肝脏病变较治疗前缩小40%，疗效评价为PR
同时也爆出了JNJ-372治疗EGFR20ins的惊喜结果。
2.阿帕替尼单药三线治疗晚期卵巢癌，DCR为47.1％
2018ESMO上，一项阿帕替尼治疗二线化疗失败后晚期卵巢癌的研究以壁报形式展出。由上海长海医院的俞超芹教授牵头，本研究是一项单臂、开放、前瞻性研究，旨在评估甲磺酸阿帕替尼治疗二线化疗失败的晚期上皮性卵巢癌的疗效和安全性。该研究入组患者20例，可评估患者17例。患者口服阿帕替尼500mg或250mg，每天一次，28天为一个周期，治疗三个周期后评估疗效
结果显示，6例（35.3％）和2例（11.8％）患者分别达到部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）。ORR和DCR分别为35.3％和47.1％。阿帕替尼500mg（ORR，30％; DCR，30％）和250mg（ORR，42.8％; DCR，71.4％）剂量在疗效上无显著性差异。最常见的AE包括高血压（70.6％）、手足综合征（52.9％）和口腔粘膜损伤（35.3％）。
3.AEROC：阿帕替尼+依托泊苷治疗铂抵抗/难治性卵巢癌，ORR为54%
AEROC是一项前瞻性、单臂、Ⅱ期临床试验，中大研究团队将2016年10月10日-2017年11月9日期间门诊招募的35例铂类药抵抗/难治性卵巢癌患者，予以“阿帕替尼（起始500mg 1/d，连续用药）+依托泊苷（500mg 1/d，每疗程前14天）/21d”。
截至2017年12月31日，有20例（57%）终止治疗，15例（43%）仍在治疗中。ORR为54%（95% CI 36.6-71.2）。最常见的3/4级不良副反应为中性粒细胞减少（17例，50%）、疲劳（11例，32%）、贫血（10例，29%）和粘膜炎（8例，24%）等。其中2例需住院治疗（1例因贫血和厌食，1例为病程进展导致的腹水）。无治疗相关的死亡。
该研究初步证实，阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂类药抵抗/难治性卵巢癌的疗效肯定，副作用可控。目前，相关的Ⅲ期临床试验也已获批开展。
Reference:
Tewari KS, Burger RA, Enserro D, et al. Final Overall Survival of a Randomized Trial of Bevacizumab for Primary Treatment of Ovarian Cancer. J Clin Oncol, 2019.