如何针对不同人群进行个性化叶酸补充！|《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》
不同人群叶酸缺乏可能带来的风险不同，但以往由于临床上对叶酸缺乏的判断标准、叶酸补充的目标人群及补充剂量缺乏共识。2020年12月，由中国医药教育协会临床合理用药专业委员会联合多学科学会，共同编写的我国首个多学科叶酸补充专家共识——《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》（以下简称共识），通过多学科专家的研讨和大量循证医学证据的筛选，旨在对对临床叶酸缺乏的筛查与预防及补充叶酸的适应人群、时机、剂量与疗程、联合用药等进行统一和规范。
血清叶酸是反映近期叶酸营养状况的指标；红细胞叶酸水平可反映慢性或长期（4个月内）叶酸营养状况，更适合于评价叶酸干预效果；叶酸缺乏会导致高同型半胱氨酸血症（hyper homocysteinemia，高Hcy血症），后者可作为评价叶酸缺乏的非特异性指标。
血清叶酸和红细胞叶酸是评价临床叶酸缺乏/不足的特异性指标（Ⅰ类推荐，B级证据）。
血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是评价叶酸功能性缺乏的非特异性指标（Ⅱa类推荐，C级证据）。
（以往对于叶酸缺乏的评价及各种指标的区别缺乏明确的界定，本次共识更新了各指标的明确定义以及判定标准，并对各指标与叶酸缺乏概念进行的区分，便于后期临床应用）
天然食物中叶酸相对安全，但由于结构不稳定、生物利用度低、易受食物药物等影响，对一般人群，高危人群如中国北方地区、贫困农村、冬/春季、孕妇/乳母、长期服用拮抗叶酸代谢药物、大量饮酒、某些疾病、叶酸代谢基因变异等特征人群，应进一步采用叶酸补充或强化食物等措施，以改善叶酸缺乏/不足状况。
一般人群叶酸补充的有效且安全剂量为0.4-1.0 mg/d。
其他高危人群、特殊人群及以预防和控制临床疾病为目标的叶酸补充下文详述。
长期大剂量（＞1 mg/d）补充叶酸（包括叶酸强化食物）有可能产生健康风险，如增加某些癌症（如结直肠癌、前列腺癌）风险、掩盖维生素B12缺乏的早期表现、加重神经系统退行性病变、与其他药物相互干扰、影响锌吸收、降低叶酸吸收率、降低免疫力等。
（对叶酸缺乏的高危人群进行的详细列举，便于后期临床操作）
有队列研究显示，孕早期至孕中期大剂量（≥0.8 mg/d）补充叶酸会增加罹患妊娠期高血压和妊娠期糖尿病的风险。因此共识建议对备孕及孕早期的妇女叶酸补充应个性化进行。
无高危因素的妇女，建议从可能妊娠或孕前至少3个月开始，增补叶酸0.4 mg/d或0.8mg/d，直至妊娠满3个月（Ⅰ类推荐，A级证据）
（对备孕和孕早期妇女叶酸补充基本与《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南（2017）》类似，但本次新增两组证据提示一般人群≥0.8mg/d叶酸有增加妊高症的风险，进一步提示叶酸补充需个性化）
叶酸代谢通路关键酶，如亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetra hydrofolatereductase，MTHFR）的基因突变影响叶酸的吸收和代谢。MTHFR 677位点TT纯合突变与高Hcy血症有关，增加NTDs及其他不良妊娠结局的发生风险。针对多项临床试验的荟萃分析结果显示，每日增补0.5～5.0mg叶酸可使血Hcy水平降低约25%。
高Hcy血症妇女，建议增补叶酸至少5mg/d，且在血清Hcy水平降至正常后再受孕，并持续增补叶酸5mg/d，直至妊娠满3个月（Ⅰ类推荐，B级证据）。
MTHFR 677位点TT基因型妇女，可根据个体情况酌情增加补充剂量或延长孕前增补时间（Ⅰ类推荐，B级证据）。
（对备孕和孕早期特殊人群叶酸补充基本与2017指南类似，提示MTHFR突变患者应个性化进行叶酸补充）
妊娠中后期，随着胎儿的生长，营养需求随之增加。研究表明，孕期合理补充叶酸对预防巨幼细胞贫血、子痫前期和子代孤独症谱系障碍（ASD）均有一定作用。
推荐孕中、晚期妇女除经常摄入富含叶酸的食物外，继续增补叶酸（Ⅰ类推荐，B级证据）。
孕中、晚期叶酸增补剂量建议为0.4 mg/d（Ⅱa类推荐，C级证据）。
（首次明确提示孕、中晚期妇女应进行叶酸增补）
由于泌乳需要，哺乳期妇女对营养素的需求普遍增加，因此，相较于正常成人，乳母更易缺乏叶酸。一项随机对照试验结果显示，哺乳期补充叶酸可提高红细胞叶酸和血红蛋白水平，并防止Hcy水平升高。WHO也建议应补充叶酸至产后3个月。
推荐哺乳期妇女除经常摄入富含叶酸的食物外，继续增补叶酸（Ⅰ类推荐，C级证据）。
哺乳期叶酸增补剂量建议为0.4 mg/d（Ⅱ a类推荐，C级证据）。
（首次明确提示哺乳期妇女应进行叶酸增补）
叶酸缺乏导致Hcy水平升高被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的独立危险因素。研究显示：降低25%的Hcy水平，可以降低11%的冠心病发生风险和19%的脑卒中发生风险。因此，理论上，补充叶酸使Hcy水平下降可以预防和降低心血管事件的发生风险。
对于合并高Hcy血症的心血管高危人群和高血压患者推荐补充叶酸，以降低Hcy水平（Ⅱa类推荐，A级证据）。
每日服用0.8mg叶酸或联合服用维生素B12可以达到最佳的降低Hcy水平的效果（Ⅱa类推荐，A级证据）
（明确提示，对伴有高Hcy血症的心血管高危人群及高血压患者，都可通过补充叶酸达到降低Hcy水平的目的）
现有证据表明，叶酸可能部分通过降低Hcy水平影响脑卒中的发病。Hcy水平降低25%，脑卒中风险降低19%。我国高血压患者Hcy水平较高，研究显示高血压伴高Hcy者发生脑卒中的比率明显高于高血压无高Hcy者，降压的同时补充叶酸有利于预防脑卒中的发生。
高Hcy血症是脑卒中明确的危险因素（A级证据）。对于单纯高Hcy血症患者，为降低首次脑卒中发生风险，可以考虑每日补充叶酸0.8mg，也可叶酸联合维生素B6、维生素B12治疗（Ⅱa类推荐，B级证据）。
（明确对高Hcy血症患者补充叶酸有降低卒中风险的可能，针对近期发生卒中或短暂性脑缺血且Hcy水平轻度升高的患者，可考虑增补叶酸）
认知障碍患者应常规检测叶酸和维生素B12的水平，合并叶酸缺乏者，可予以补充叶酸0.8mg/d（Ⅱa类推荐，C级证据）。
（建议认知患者应常规检测叶酸水平，无叶酸缺乏人群不提倡长期服用叶酸，但叶酸缺乏这可通过叶酸补充，达到改善脑功能尤其是记忆功能的目的）
抑郁症患者在应用抗抑郁药尤其是5-羟色胺再摄取抑制剂的基础上，合理补充叶酸（建议0.5～2.5mg/d）可提高治疗的反应性（Ⅱa类推荐，B级证据）
（首次明确提示，叶酸可通过调控多巴胺和5-羟色胺、降解Hcy等机制，可能存在提高抑郁患者用药的反应，进一步提升患者的治疗效果）
不建议将叶酸常规用于延缓慢性肾脏病（chronic kidneydisease，CKD）进展；建议可考虑给叶酸偏低或缺乏的伴高血压的CKD患者使用叶酸单药（0.8 mg/d）或包含叶酸的固定复方制剂，这可能对延缓CKD进展有益（Ⅱ a类推荐，B级证据）
（首次明确建议，伴高Hcy水平的CKD患者可通过叶酸补充达到预防脑血管疾病的目的）
甲氨蝶呤广泛用于风湿免疫性疾病的治疗，是类风湿关节炎治疗首选。但即使采用小剂量甲氨蝶呤治疗，其不良反应仍然常见。研究显示，每周服用1次小剂量甲氨蝶呤的患者补充叶酸可减少不良反应的发生。此外，类风湿关节炎患者也是心血管事件相关死亡的危险因素，因此类风湿关节炎患者可能通过补充叶酸获益。
服用小剂量甲氨蝶呤的患者应补充叶酸（5-10 mg/w）（Ⅰ类推荐，A级证据）
（首次明确提示，叶酸可通过降低类风湿性关节炎患者的药物不良反应及疾病预后）